Užívání následujících léků spolu s klarithromycinem je kontraindikováno kvůli možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků:
Cisaprid, pimozid, terfenadin a astemizol
Při současném podávání klarithromycinu s cisapridem, pimozidem, terfenadinem, astemizolem bylo hlášeno zvýšení jeho koncentrace v krevní plazmě, což může vést k prodloužení QT intervalu a výskytu srdečních arytmií, včetně komorové tachykardie, ventrikulární fibrilace a komorové sady “typu detektivní tachytoreskardie”
Při současném podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem byly hlášeny následující účinky spojené s akutní otravou léky ze skupiny ergotaminů: vazospasmus, ischemie končetin a jiných tkání, včetně centrálního nervového systému. Současné užívání klarithromycinu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz Kontraindikace).
Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné podávání klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod „Kontraindikace“) vzhledem k tomu, že tyto statiny jsou extenzivně metabolizovány izoenzymem CYP3A4 a současné podávání s klarithromycinem zvyšuje jejich plazmatické koncentrace, což vede ke zvýšenému riziku myopatie, včetně rabdomolýzy. U pacientů užívajících klarithromycin současně s těmito léky byly hlášeny případy rhabdomyolýzy. Pokud je zapotřebí klarithromycin, je třeba během léčby lovastatin nebo simvastatin vysadit.
Klarithromycin by měl být používán s opatrností v kombinaci s jinými statiny. Doporučuje se užívat statiny, které nejsou závislé na metabolismu izoenzymu CYP3A (například fluvastatin). Pokud je nutné současné podávání, doporučuje se užít nejmenší dávku statika. Je třeba sledovat vývoj známek a příznaků myopatie.
Účinky jiných léků na klarithromycin
Léky, které jsou induktory izoenzymu CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná), mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. To může vést k subterapeutickým koncentracím klarithromycinu, což vede ke snížení účinnosti. Kromě toho je nutné monitorovat koncentraci induktoru izoenzymu CYP3A v krevní plazmě, která se může zvýšit v důsledku inhibice izoenzymu CYP3A klarithromycinem. Při současném podávání rifabutinu a klarithromycinu bylo pozorováno zvýšení plazmatických koncentrací rifabutinu a snížení plazmatických koncentrací klarithromycinu se zvýšeným rizikem uveitidy.
U následujících léků bylo prokázáno nebo existuje podezření, že ovlivňují plazmatické koncentrace klarithromycinu; při použití v kombinaci s klarithromycinem může být nutná úprava dávky nebo přechod na alternativní léčbu
Efavirenz, nevirapin, rifampin, rifabutin a rifapentin
Silné induktory systému cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin, mohou urychlit metabolismus klarithromycinu a tím snížit plazmatickou koncentraci klarithromycinu a oslabit terapeutický účinek a současně zvýšit koncentraci 14-OH-klaritromycinu, který je rovněž mikrobiologicky aktivní. Protože se mikrobiologická aktivita klarithromycinu a 14-OH-klaritromycinu proti různým bakteriím liší, může být terapeutický účinek snížen při kombinovaném použití klarithromycinu a induktorů izoenzymů cytochromu P450.
Koncentrace klarithromycinu jsou etravirinem sníženy, ale koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klaritromycinu se zvyšuje. Vzhledem k tomu, že 14-OH-klaritromycin má nízkou aktivitu proti infekcím komplexu Mycobacterium avium (MAC), celková aktivita proti těmto patogenům může být změněna a pro léčbu MAC je třeba zvážit alternativní léčbu.
Současné podávání flukonazolu 200 mg denně a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace klarithromycinu v ustáleném stavu (Cssmin) o 33 % a AUC o 18 %. Současné podávání však významně neovlivnilo průměrnou rovnovážnou koncentraci aktivního metabolitu 14-OH-klaritromycinu. Při současném podávání s flukonazolem není nutná žádná úprava dávkování klarithromycinu.
Farmakokinetická studie ukázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých 500 hodin a klarithromycinu 12 mg každých 31 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu klarithromycinu. Při současném podávání s ritonavirem se Cmax klarithromycinu zvýšila o 182 %, Cmin se zvýšila o 77 % a AUC se zvýšila o 14 %. Byla zaznamenána úplná inhibice tvorby 30-OH-klarithromycinu. Vzhledem k širokému terapeutickému rozsahu klarithromycinu není u pacientů s normální funkcí ledvin nutné snížení dávky. U pacientů s renální insuficiencí je vhodné zvážit následující možnosti úpravy dávky: při CC 60-50 ml/min by měla být dávka klarithromycinu snížena o 30 %; pokud je CC nižší než 75 ml/min, měla by být dávka klarithromycinu snížena o 1 %. Ritonavir by neměl být podáván současně s klarithromycinem v dávkách přesahujících XNUMX g/den.
Účinek klarithromycinu na jiné léky
Antiarytmika (chinidin a disopyramid)
Torsades de pointes se může objevit při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Při současném podávání klarithromycinu s těmito léky je třeba pravidelně sledovat elektrokardiogramy na známky prodloužení QT intervalu a sledovat plazmatické koncentrace těchto léků.
Při současném užívání klarithromycinu a disopyramidu byly hlášeny případy hypoglykémie. Při současném podávání klarithromycinu a disopyramidu by měly být monitorovány hladiny glukózy v krvi.
Při současném užívání klarithromycinu s perorálními hypoglykemiky a/nebo inzulínem může dojít k závažné hypoglykémii. Pokud je klarithromycin podáván současně s některými hypoglykemickými látkami (např. nateglinidem, pioglitazonem, repaglinidem a rosiglitazonem), může dojít k inhibici izoenzymu CYP3A klarithromycinem, což může vést k hypoglykémii. Doporučuje se pečlivé sledování koncentrací glukózy.
Interakce zprostředkované izoenzymem CYP3A
Současné podávání klarithromycinu, o kterém je známo, že inhibuje CYP3A, a léků primárně metabolizovaných CYP3A může být spojeno se vzájemným zvýšením jejich koncentrací, což může zesílit nebo prodloužit terapeutické i nežádoucí účinky. Klaritromycin by měl být používán s opatrností u pacientů užívajících léky, které jsou substráty izoenzymu CYP3A, zvláště pokud mají tyto léky úzké terapeutické rozmezí (např. karbamazepin) a/nebo jsou tímto izoenzymem extenzivně metabolizovány. V případě potřeby je třeba upravit dávku léku užívaného společně s klarithromycinem. Pokud je to možné, měly by být monitorovány plazmatické koncentrace léků primárně metabolizovaných izoenzymem CYP3A.
Následující léky/třídy jsou metabolizovány stejným izoenzymem CYP3A jako klarithromycin, jako je alprazolam, karbamazepin, cilostazol, cyklosporin, disopyramid, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, nepřímá antikoagulancia (např Agonisté CYP3A a jsou kontraindikováni pro současné podávání s klarithromycinem: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadin, lovastatin, simvastatin a námelové alkaloidy (viz Kontraindikace). Mezi léky, které interagují podobným způsobem prostřednictvím jiných izoenzymů v systému cytochromu P450, patří fenytoin, theofylin a kyselina valproová.
Při současném užívání warfarinu a klarithromycinu je možné krvácení, výrazné zvýšení INR a protrombinového času. V případě kombinovaného užívání s warfarinem nebo jinými nepřímými antikoagulancii je nutné sledovat INR a protrombinový čas.
Ve studii klarithromycinu (500 mg každých 8 hodin) v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) u zdravých dospělých dobrovolníků byly hlášeny zvýšené plazmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu; Cmax, AUCo-24 a T1/2 se zvýšily o 30 %, 89 % a 34 %. Průměrné 24hodinové pH žaludku bylo 5,2, když byl omeprazol podáván samostatně, a 5,7, když byl omeprazol podáván s klarithromycinem.
Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován, alespoň částečně, izoenzymem CYP3A. Současně může být v přítomnosti klarithromycinu inhibován izoenzym CYP3A. Současné podávání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může vést ke zvýšení inhibičního účinku na fosfodiesterázu. Při použití těchto léků v kombinaci s klarithromycinem je třeba zvážit snížení dávky sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.
Při současném užívání klarithromycinu a theofylinu nebo karbamazepinu se může koncentrace těchto léčiv v systémovém oběhu zvýšit.
Primární metabolismus tolterodinu probíhá prostřednictvím izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Avšak v podskupině populace postrádající izoenzym CYP2D6 probíhá metabolismus prostřednictvím izoenzymu CYP3A. V této populaci vede inhibice CYP3A k významně vyšším plazmatickým koncentracím tolterodinu. U populací se špatným metabolismem CYP2D6 může být nutné snížení dávky tolterodinu za přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin.
Benzodiazepiny (např. alprazolam, midazolam, triazolam)
Když byl midazolam podáván současně s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), AUC midazolamu se zvýšilo 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po perorálním podání. Současné podávání klarithromycinu s perorálním midazolamem je kontraindikováno. Pokud se intravenózní midazolam používá současně s klarithromycinem, pacient by měl být pečlivě sledován kvůli možné úpravě dávkování. Stejná opatření by měla být aplikována na další benzodiazepiny, které jsou metabolizovány CYP3A, včetně triazolamu a alprazolamu. U benzodiazepinů, jejichž eliminace nezávisí na izoenzymu CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná. Při současném užívání klarithromycinu a triazolamu se mohou objevit účinky na centrální nervový systém (CNS), jako je ospalost a zmatenost. V tomto ohledu se v případě kombinovaného užívání doporučuje sledovat příznaky poruch CNS.
Interakce s jinými léky
Při současném užívání klarithromycinu s jinými ototoxickými léky, zejména s aminoglykosidy, je třeba opatrnosti a během léčby i po ní je třeba sledovat funkci vestibulárního a sluchového aparátu.
Kolchicin je substrátem jak izoenzymu CYP3A, tak transportního proteinu P-glykoproteinu (Pgp). Je známo, že klarithromycin a další makrolidy inhibují izoenzym CYP3A a Pgp. Pokud jsou klarithromycin a kolchicin podávány současně, inhibice Pgp a/nebo CYP3A může vést ke zvýšené expozici kolchicinu. Rozvoj klinických příznaků otravy kolchicinem by měl být sledován. Při současném podávání s klarithromycinem byly hlášeny případy otravy kolchicinem, častěji u starších pacientů. Některé z hlášených případů zahrnovaly pacienty se selháním ledvin. Některé případy údajně skončily smrtí. Současné užívání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno (viz bod „Kontraindikace“).
Digoxin je považován za substrát Pgp. Je známo, že klarithromycin inhibuje Pgp. Pokud jsou klarithromycin a digoxin podávány současně, inhibice Pgp klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Současné podávání digoxinu a klarithromycinu může také vést ke zvýšení plazmatických koncentrací digoxinu. U některých pacientů se objevily významné klinické příznaky toxicity digoxinu, včetně potenciálně fatálních arytmií. Při současném podávání klarithromycinu a digoxinu je třeba pečlivě sledovat plazmatické koncentrace digoxinu.
Současné podávání tablet klarithromycinu a zidovudinu dospělým pacientům infikovaným HIV může vést ke snížení koncentrací zidovudinu v ustáleném stavu. Vzhledem k tomu, že klarithromycin interferuje s vstřebáváním perorálně podávaného zidovudinu, lze se interakci do značné míry vyhnout užíváním klarithromycinu a zidovudinu s odstupem 4 hodin. Žádná taková interakce nebyla pozorována u dětí infikovaných HIV, kterým byla podávána pediatrická suspenze klarithromycinu se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Protože klarithromycin může interferovat s absorpcí zidovudinu při perorálním podání dospělým pacientům, je taková interakce nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván intravenózně.
Fenytoin a kyselina valproová
Existují údaje o interakcích inhibitorů izoenzymu CYP3A (včetně klarithromycinu) s léky, které nejsou metabolizovány izoenzymem CYP3A (fenytoin a kyselina valproová). U těchto léků se při použití v kombinaci s klarithromycinem doporučuje stanovení jejich plazmatických koncentrací, protože existují zprávy o jejich zvýšení.
Obousměrné lékové interakce
Klarithromycin a atazanavir jsou substráty i inhibitory izoenzymu CYP3A. Existují důkazy o obousměrné interakci mezi těmito léky. Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a atazanaviru (400 mg jednou denně u dětí) může mít za následek dvojnásobné zvýšení expozice klarithromycinu a 14% snížení expozice 70-OH-klaritromycinu s 28% zvýšením AUC atazanaviru. Vzhledem k širokému terapeutickému rozsahu klarithromycinu není u pacientů s normální funkcí ledvin nutné snížení dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CC 30-60 ml/min) by měla být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s CC nižším než 30 ml/min by měla být dávka klarithromycinu snížena o 75 %. Klarithromycin v dávkách přesahujících 1000 mg denně se nemá používat v kombinaci s inhibitory proteázy.
Pomalé blokátory vápníkových kanálů
Při současném podávání klarithromycinu s blokátory kalciových kanálů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem), je třeba postupovat opatrně kvůli riziku arteriální hypotenze. Plazmatické koncentrace klarithromycinu, stejně jako blokátorů kalciových kanálů, se mohou při současném užívání zvýšit. Při současném podávání klarithromycinu a verapamilu je možná arteriální hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza.
Klarithromycin a itrakonazol jsou substráty a inhibitory izoenzymu CYP3A, který určuje obousměrnou interakci léčiv. Klaritromycin může zvýšit plazmatickou koncentraci itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvýšit plazmatickou koncentraci klarithromycinu. Pacienti užívající současně itrakonazol a klarithromycin by měli být pečlivě sledováni s ohledem na známky nebo příznaky zvýšených nebo prodloužených farmakologických účinků těchto léků.
Struktura
1 potahovaná tableta obsahuje:
účinná látka: clarithromycin 250 mg;
pomocné látky: mikrokrystalická celulóza 175,77 mg, kukuřičný škrob 33,60/- mg, předbobtnalý škrob 35,00 mg, polyvinylpyrrolidon (PVPK-30) 7,50 mg, mastek 9,60 mg, sodná sůl karboxymethylškrobu 11,20 mg, kyselina stelikonová 4,80 mg, koloidní 9,60 mg oxid křemičitý 4,80/mg;
Nežádoucí účinek
Klasifikace nežádoucích účinků podle frekvence vývoje (počet registrovaných případů/počet pacientů): velmi časté (> 1/10); běžné (>1/100, 1/1000,