Tablety 5 mg: oválný, bikonvexní, pokrytý fóliovou skořápkou oranžově růžové barvy, s oboustrannými zářezy a rytinou: na jedné straně -; , na druhé straně – číslo 5.
Tablety 7,5 mg: trojúhelníkové, potažené oranžově růžovou fólií, s rytinou: na jedné straně -; , na druhé straně – číslo 7,5.
Farmakologický účinek
Farmakodynamika
Ivabradin je lék zpomalující srdeční frekvenci, jehož mechanismem účinku je selektivní a specifická inhibice If– kanály sinusového uzlu, které řídí spontánní diastolickou depolarizaci v sinusovém uzlu a regulují srdeční frekvenci. Ivabradin má selektivní účinek na sinusový uzel, aniž by ovlivňoval dobu vedení vzruchů podél intraatriálních, atrioventrikulárních a intraventrikulárních drah vedení, stejně jako kontraktilitu myokardu a komorovou repolarizaci.
Ivabradin může také interagovat s Ih– kanály sítnice, podobné If– kanály srdce zapojené do výskytu dočasných změn v systému zrakového vnímání v důsledku změn v reakci sítnice na podněty jasného světla.
Za provokujících okolností (např. rychlá změna jasu v zorném poli) částečná inhibice Ih– kanály s ivabradinem způsobují fenomén změn ve vnímání světla (fotopsie). Fotopsie je charakterizována přechodnou změnou jasu v omezené oblasti zorného pole (viz „Nežádoucí účinky“).
Hlavním farmakologickým rysem ivabradinu je schopnost snižovat srdeční frekvenci v závislosti na dávce. Analýza závislosti velikosti poklesu srdeční frekvence na dávce léku byla provedena s postupným zvyšováním dávky ivabradinu na 20 mg 2krát denně a odhalila tendenci k dosažení plató efektu (ne zvýšení terapeutického účinku s dalším zvýšením dávky), což snižuje riziko rozvoje těžké bradykardie (srdeční frekvence
Při předepisování léku v doporučených dávkách závisí stupeň snížení srdeční frekvence na jeho počáteční hodnotě a je přibližně 10–15 tepů/min v klidu a při fyzické námaze. V důsledku toho se snižuje práce srdce a snižuje se potřeba myokardu na kyslík.
Ivabradin neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu myokardu (nezpůsobuje negativní inotropní účinek) a proces repolarizace srdečních komor. V klinických elektrofyziologických studiích neměl ivabradin žádný vliv na časy atrioventrikulárního nebo intraventrikulárního vedení nebo na korigované QT intervaly.
Ve studiích zahrnujících pacienty s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) 30–45 %) se ukázalo, že ivabradin nemá žádný vliv na kontraktilitu myokardu.
Bylo zjištěno, že ivabradin v dávce 5 mg 2krát denně zlepšil výsledky zátěžových testů po 3–4 týdnech terapie. Účinnost byla také potvrzena pro dávku 7,5 mg dvakrát denně. Konkrétně byl ve srovnávací studii s atenololem prokázán další účinek při zvýšení dávky z 2 na 5 mg dvakrát denně. Doba potřebná k provedení fyzického cvičení se po 7,5 měsíci užívání ivabradinu v dávce 2 mg dvakrát denně prodloužila přibližně o 1 minutu, zatímco po dalším 1měsíčním užívání ivabradinu v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně další nárůst tohoto ukazatele byl zaznamenán o 2 sec. Antianginózní a antiischemická aktivita ivabradinu byla potvrzena také u pacientů ve věku 3 let a starších. Účinnost ivabradinu při podávání v dávkách 7,5 a 2 mg dvakrát denně byla zaznamenána ve vztahu ke všem parametrům zátěžových testů (celkové trvání fyzické aktivity, doba do limitujícího záchvatu anginy pectoris, doba do nástupu záchvatu anginy pectoris, a doba do rozvoje deprese ST segmentu o 25 mm) a byla také doprovázena snížením frekvence záchvatů anginy pectoris přibližně o 65 %. Použití ivabradinu dvakrát denně zajistilo konstantní terapeutickou účinnost po dobu 5 hodin.
U pacientů užívajících ivabradin byla prokázána dodatečná účinnost ivabradinu ve vztahu ke všem parametrům zátěžových testů, když byl přidán k maximální dávce atenololu (50 mg) při poklesu terapeutické aktivity (12 hodin po perorálním podání).
Nebylo prokázáno žádné zlepšení účinnosti ivabradinu, když byl přidán k maximální dávce amlodipinu v bodě slábnutí terapeutické aktivity (12 hodin po perorálním podání), zatímco na vrcholu aktivity (3–4 hodiny po perorálním podání) byla dodatečná účinnost ivabradinu.
V klinických studiích účinnosti byly účinky ivabradinu plně zachovány po dobu 3 a 4 měsíců léčby. Během léčby nebyly pozorovány žádné známky rozvoje tolerance (snížená účinnost), po přerušení léčby nebyl pozorován abstinenční syndrom. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny se snížením srdeční frekvence v závislosti na dávce a také s významným poklesem pracovního produktu (HR × systolický krevní tlak), a to jak v klidu, tak během zátěže. Účinek na krevní tlak a celkovou periferní vaskulární rezistenci byl malý a klinicky nevýznamný.
U pacientů léčených ivabradinem po dobu nejméně 1 roku bylo pozorováno trvalé snížení srdeční frekvence. Nebyl pozorován žádný vliv na metabolismus sacharidů nebo lipidový profil.
U pacientů s diabetes mellitus byl profil účinnosti a bezpečnosti ivabradinu podobný jako u běžné populace pacientů.
Při použití ivabradinu u pacientů se srdeční frekvencí alespoň 70 tepů za minutu bylo prokázáno snížení frekvence hospitalizací pro fatální i nefatální infarkt myokardu o 36 % a frekvence revaskularizací o 30 %.
U pacientů s anginou pectoris prokázalo užívání ivabradinu 24% snížení relativního rizika komplikací (frekvence úmrtí na kardiovaskulární onemocnění, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu, hospitalizace pro výskyt nových případů srdečního selhání nebo zhoršení symptomů CHF). Uvedeného terapeutického přínosu je dosaženo především díky 42% snížení frekvence hospitalizací pro akutní infarkt myokardu.
Snížení incidence hospitalizací pro fatální a nefatální infarkt myokardu u pacientů se srdeční frekvencí vyšší než 70 tepů za minutu je ještě výraznější a dosahuje 73 %. Celkově byl lék dobře snášen a bylo zjištěno, že je bezpečný.
Na pozadí použití ivabradinu u pacientů s CHF II-IV funkční třídy podle klasifikace NYHA s LVEF méně než 35 % došlo ke klinicky a statisticky významnému snížení relativního rizika komplikací (frekvence fatálních následků kardiovaskulárních onemocnění a pokles frekvence hospitalizací z důvodu zvýšených příznaků průběhu) o 18 %. Absolutní snížení rizika bylo 4,2 %. Výrazný terapeutický účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení terapie.
Snížení úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění a snížení četnosti hospitalizací v důsledku zvýšených příznaků CHF byl pozorován bez ohledu na věk, pohlaví, funkční třídu CHF, užívání beta-blokátorů, ischemickou či neischemickou etiologii CHF, přítomnost diabetes mellitus nebo arteriální hypertenze v anamnéze.
Pacienti s příznaky CHF se sinusovým rytmem a srdeční frekvencí alespoň 70 tepů za minutu dostávali standardní léčbu, včetně použití beta-blokátorů (89 %), ACE inhibitorů a/nebo antagonistů receptoru angiotenzinu II (91 %), diuretik (83 %) ) a antagonisté aldosteronu (60 %).
Bylo prokázáno, že ivabradin zabraňuje jednomu úmrtí nebo jedné hospitalizaci v důsledku kardiovaskulárního onemocnění na každých 1 pacientů užívajících tento lék po dobu 26 roku.
Použití ivabradinu prokázalo zlepšení ve funkční třídě CHF podle klasifikace NYHA.
U pacientů se srdeční frekvencí 80 tepů za minutu byl pozorován pokles tepové frekvence v průměru o 15 tepů za minutu.
Farmakokinetika
Ivabradin je S-enantiomer, bez biokonverze podle studií in vivo . Hlavním aktivním metabolitem léčiva je N-desmethylovaný derivát ivabradinu.
Absorpce a biologická dostupnost. Ivabradin se po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Cmax v krevní plazmě je dosaženo přibližně 1 hodinu po perorálním podání nalačno. Biologická dostupnost je přibližně 40 %, což je způsobeno efektem prvního průchodu játry.
Příjem potravy prodlužuje dobu vstřebávání přibližně o 1 hodinu a zvyšuje plazmatické koncentrace o 20 až 30 %. Ke snížení variability koncentrací se doporučuje užívat lék s jídlem (viz „Dávkování a způsob podání“).
Rozdělení. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 70 %. PROTIss – cca 100l. Cmax v krevní plazmě po dlouhodobém užívání při doporučené dávce 5 mg 2krát denně je přibližně 22 ng/ml (variační koeficient = 29 %). Průměr Css v krevní plazmě je 10 ng/ml (variační koeficient = 38 %).
Metabolismus. Ivabradin je rozsáhle metabolizován v játrech a střevech oxidací zahrnující pouze cytochrom P4503A4 (izoenzym CYP3A4). Hlavním aktivním metabolitem je N-desmethylovaný derivát (S 18982), který představuje 40 % koncentrace dávky ivabradinu. Metabolismus aktivního metabolitu ivabradinu probíhá také v přítomnosti izoenzymu CYP3A4.
Ivabradin má nízkou afinitu k izoenzymu CYP3A4 a neindukuje jej ani neinhibuje. Proto je nepravděpodobné, že by ivabradin ovlivňoval metabolismus nebo plazmatické koncentrace substrátů CYP3A4. Na druhé straně současné užívání silných inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450 může významně ovlivnit plazmatické koncentrace ivabradinu (viz „Interakce“ a „Zvláštní upozornění“).
Vybrání. T1/2 ivabradin v průměru 2 h (70–75 % AUC), efektivní T1/2 — 11 h Celková clearance je přibližně 400 ml/min, renální clearance je přibližně 70 ml/min. Vylučování metabolitů probíhá stejnou rychlostí ledvinami a střevy. Asi 4 % podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě ledvinami.
Linearita a nelinearita. Farmakokinetika ivabradinu je lineární v rozmezí dávek 0,5 až 24 mg.
Speciální skupiny pacientů
Starší a senilní pacienti. Farmakokinetické parametry (AUC a Cmax) se významně neliší ve skupinách pacientů 65 let a starších, 75 let a starších a v obecné populaci pacientů (viz „Dávkování a způsob podání“).
Zhoršená funkce ledvin. Vliv renální insuficience (kreatinin Cl od 15 do 60 ml/min) na kinetiku ivabradinu je minimální, protože Pouze asi 20 % ivabradinu a jeho aktivního metabolitu S 18982 je vylučováno ledvinami (viz „Dávkování a způsob podání“).
Zhoršená funkce jater. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (do 7 bodů na Child-Pughově stupnici) je AUC volného ivabradinu a jeho aktivního metabolitu o 20 % vyšší než u pacientů s normální funkcí jater. Údaje o použití ivabradinu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (7–9 bodů na Child-Pughově stupnici) jsou omezené a neumožňují učinit závěry o farmakokinetických vlastnostech léku u této skupiny pacientů. V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o použití ivabradinu u pacientů se závažným (>9 bodů na Child-Pughově stupnici) jaterním selháním (viz „Kontraindikace“ a „Dávkování a způsob podání“).
Vztah mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi. Analýza vztahu mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi umožnila prokázat, že pokles srdeční frekvence je přímo úměrný zvýšení koncentrace ivabradinu a aktivního metabolitu S 18982 v krevní plazmě, pokud se užívají v dávkách až 15 -20 mg 2krát denně. Při vyšších dávkách léku není zpomalení srdeční frekvence úměrné koncentraci ivabradinu v krevní plazmě a je charakterizováno tendencí dosáhnout plató. Vysoké koncentrace ivabradinu, kterých lze dosáhnout při kombinaci léku se silnými inhibitory izoenzymu CYP3A4, mohou vést k výraznému snížení srdeční frekvence, ale toto riziko je nižší při kombinaci se středně silnými inhibitory izoenzymu CYP3A4 (viz „Kontraindikace “, „Interakce“ a „Zvláštní pokyny“).
Indikace
- stabilní angina pectoris (léčba stabilní anginy pectoris u pacientů s normálním sinusovým rytmem:
— v případě nesnášenlivosti nebo kontraindikací užívání beta-blokátorů;
– v kombinaci s betablokátory při nedostatečné kontrole stabilní anginy pectoris optimální dávkou betablokátoru).
- CHF. Snížit výskyt kardiovaskulárních komplikací (úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění a hospitalizace v důsledku zhoršení symptomů CHF) u pacientů s CHF, se sinusovým rytmem a srdeční frekvencí minimálně 70 tepů/min.
Kontraindikace
- přecitlivělost na ivabradin nebo na kteroukoli pomocnou látku léčiva;
- bradykardie (klidová srdeční frekvence
- kardiogenní šok;
- akutní infarkt myokardu;
- těžká arteriální hypotenze (sBP
- těžké selhání jater (>9 bodů na Child-Pughově stupnici);
- syndrom nemocného sinu;
- sinoatriální blok;
- nestabilní nebo akutní srdeční selhání;
- přítomnost umělého kardiostimulátoru pracujícího v režimu konstantní stimulace;
- nestabilní angina pectoris;
- AV blokáda III. stupně;
- současné užívání se silnými inhibitory izoenzymů cytochromu P4503A4, jako jsou azolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolidová antibiotika (klaritromycin, perorální erythromycin, josamycin, telithromycin), inhibitory HIV proteázy (nelfinavir, ritonadoharne) a nefa „kinetika“ a nefa Interakce”);
- těhotenství, kojení a užívání u žen v reprodukčním věku, které nedodržují spolehlivá antikoncepční opatření (viz „Užívání během těhotenství a kojení“);
- věk do 18 let (účinnost a bezpečnost léku v této věkové skupině nebyla studována);
- nedostatek laktázy, intolerance laktózy, glukózo-galaktózový malabsorpční syndrom.
Použití v těhotenství a laktaci
Přípravek Coraxan® je kontraindikován pro použití během těhotenství.
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje o užívání léku během těhotenství.
Předklinické studie ivabradinu odhalily embryotoxické a teratogenní účinky.
Užívání Coraxanu® během kojení je kontraindikováno.
Studie na zvířatech prokázaly, že ivabradin se vylučuje do mateřského mléka.
Ženy vyžadující léčbu léky obsahujícími ivabradin by měly přestat kojit.
Ženy v reprodukčním věku
Ženy v reprodukčním věku musí během léčby přípravkem Coraxan® používat účinnou antikoncepci (viz „Kontraindikace“).
Dávkování a podávání
Informace pouze pro zdravotníky.
Jste zdravotnický pracovník?
uvnitř, 2krát denně, ráno a večer během jídla (viz „Farmakokinetika“).
Stabilní angina pectoris. Doporučená počáteční dávka je 10 mg/den (1 tableta po 5 mg 2krát denně).
V závislosti na terapeutickém účinku lze po 3-4 týdnech užívání zvýšit denní dávku léku na 15 mg (1 tableta po 7,5 mg 2krát denně). Pokud se během léčby přípravkem Coraxan® klidová srdeční frekvence sníží na hodnoty nižší než 50 tepů/min nebo se u pacienta rozvinou příznaky spojené s bradykardií (jako jsou závratě, zvýšená únava nebo výrazný pokles krevního tlaku), dávka přípravku Coraxan ® je třeba snížit (např. až na 2,5 mg – 1/2 tablety (5 mg 2krát denně). Pokud při snižování dávky Coraxanu zůstává srdeční frekvence nižší než 50 tepů/min nebo přetrvávají příznaky těžké bradykardie, pak je třeba léčbu přerušit (viz „Zvláštní pokyny“).
CHF. Doporučená počáteční dávka je 10 mg/den (1 tableta po 5 mg 2krát denně).
Po 2 týdnech užívání lze denní dávku Coraxanu® zvýšit na 15 mg (1 tableta po 7,5 mg 2krát denně), pokud je tepová frekvence v klidu trvale vyšší než 60 tepů/min. Pokud je srdeční frekvence trvale nižší než 50 tepů za minutu nebo pokud se objeví příznaky bradykardie, jako jsou závratě, zvýšená únava nebo arteriální hypotenze, může být dávka snížena na 2,5 mg (1/2 tablety po 5 mg) 2krát denně.
Pokud je tepová frekvence v rozmezí 50 až 60 tepů/min, doporučuje se užívat Coraxan® v dávce 5 mg 2x denně.
Pokud je během užívání léku klidová srdeční frekvence trvale nižší než 50 tepů za minutu nebo pokud pacient pociťuje příznaky bradykardie, u pacientů užívajících Coraxan ® v dávce 5 mg 2krát denně nebo 7,5 mg 2krát denně, dávka by měla být dávka léku snížena.
Pokud pacienti užívající Coraxan® v dávce 2,5 mg (1/2 tablety po 5 mg) 2krát denně nebo 5 mg 2krát denně mají klidovou srdeční frekvenci trvale vyšší než 60 tepů/min, může dávka léku zvýšit.
Pokud je srdeční frekvence nižší než 50 tepů/min nebo má pacient nadále příznaky bradykardie, je třeba léčbu přerušit (viz „Zvláštní pokyny“).
Použití u pacientů starších 75 let. U pacientů ve věku 75 let a starších je doporučená počáteční dávka 2,5 mg (1/2 tablety po 5 mg) 2krát denně. V budoucnu může být dávka léku zvýšena.
Zhoršená funkce ledvin. U pacientů s kreatininem Cl vyšším než 15 ml/min je doporučená počáteční dávka přípravku Coraxan® 10 mg/den (1 tableta po 5 mg 2krát denně) (viz „Farmakokinetika“). V závislosti na terapeutickém účinku lze po 3-4 týdnech užívání zvýšit dávku léku na 15 mg (1 tableta 7,5 mg 2krát denně).
Vzhledem k nedostatku klinických údajů o použití přípravku Coraxan® u pacientů s kreatininem Cl nižším než 15 ml/min by měl být lék používán s opatrností.
Zhoršená funkce jater. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (do 7 bodů na Child-Pughově stupnici) se doporučuje obvyklý dávkovací režim. Doporučená počáteční dávka přípravku Coraxan® je 10 mg/den (1 tableta po 5 mg 2krát denně) (viz „Farmakokinetika“). V závislosti na terapeutickém účinku lze po 3-4 týdnech užívání zvýšit dávku léku na 15 mg (1 tableta 7,5 mg 2krát denně).
Při použití léku u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (7–9 bodů na Child-Pughově stupnici) je třeba postupovat opatrně.
Coraxan® je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (>9 bodů na Child-Pughově stupnici), protože použití léku u těchto pacientů nebylo studováno (významné zvýšení koncentrace léku v krevní plazmě může očekávat) (viz „Kontraindikace“ a „Farmakokinetika“).