fenytoin – antiepileptikum ze skupiny derivátů hydantoinu, má antikonvulzivní účinek bez výrazného hypnotického účinku a používá se také jako antiarytmikum a myorelaxans.
Mechanismus terapeutického působení fenytoinu není zcela jasný, ale předpokládá se, že je důsledkem stabilizace neuronálních membrán těla nervové buňky, axonů a v oblasti synapse a v důsledku toho omezení šíření neuronální excitační a záchvatové aktivity.
Blokuje sodíkové kanály, prodlužuje dobu jejich inaktivace, zabraňuje generování a šíření vysokofrekvenčních výbojů. Lék také vykazuje antiarytmický účinek. Antiarytmické účinky jsou pravděpodobně způsobeny normalizací vstupu iontů sodíku a vápníku do buněk srdečních Purkyňových vláken. Potlačuje abnormální automatismus a trvání akčního potenciálu v His-Purkyňově systému zkrácením doby repolarizace a zkracuje efektivní refrakterní periodu.
Farmakokinetika
Při perorálním podání je absorpce pomalá a vyznačuje se variabilitou v závislosti na použité dávkové formě. Při intramuskulárním podání je absorpce také pomalá, ale téměř úplná – 92 %.
Fenytoin proniká do mozkomíšního moku, slin, spermatu, žaludeční a střevní šťávy, žluči a je vylučován do mateřského mléka. Proniká placentární bariérou a koncentrace v mateřské plazmě jsou stejné jako koncentrace v plazmě plodu. Vazba na bílkoviny je 90 % nebo více.
Metabolizuje se v játrech za účasti izoenzymů CYP2C9, CYP2C19 za vzniku neaktivních metabolitů. Bylo zjištěno, že konstantní množství účinné látky je metabolizováno v důsledku nasycení enzymového systému odpovědného za metabolismus fenytoinu, ke kterému dochází při dosažení terapeutických koncentrací. Proto může malé zvýšení dávky vést k neúměrně velkému zvýšení plazmatických koncentrací léčivé látky a poločasu (T½).
Fenytoin je induktor izoenzymů CYP1A2, CYP3A4.
T½ závisí na dávce, koncentraci účinné látky v plazmě.
Vylučuje se ledvinami ve formě metabolitů a střevy.
Indikace
Epilepsie (grand mal záchvaty); status epilepticus s tonicko-klonickými záchvaty; epileptické záchvaty v neurochirurgii (prevence a léčba).
Ventrikulární arytmie (včetně arytmií spojených s intoxikací glykosidy nebo intoxikací tricyklickými antidepresivy).
Neuralgie trojklaného nervu (jako lék druhé volby nebo v kombinaci s karbamazepinem).
Kontraindikace
Hypersenzitivita, Morgagni-Adams-Stokesův syndrom, AV blokáda II a III stupně, sinoatriální blok, sinusová bradykardie, dysfunkce jater a ledvin, srdeční selhání, kachexie, porfyrie.
S opatrností
Alkoholismus, diabetes mellitus, systémový lupus erythematodes, hypertermie.
Těhotenství a kojení
Použití během těhotenství
Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie o bezpečnosti fenytoinu během těhotenství.
Studie na zvířatech prokázaly teratogenitu a toxicitu.
Užívání fenytoinu během těhotenství může vést k poruchám vývoje plodu. U dětí, jejichž matky užívaly fenytoin samotný nebo v kombinaci s jinými antikonvulzivy, byl pozorován zvýšený výskyt malformací a mentální retardace. Navíc je známo, že děti matek trpících epilepsií jsou náchylné k poruchám nitroděložního vývoje, včetně vrozených vad. Několik případů malignit, včetně neuroblastomu, bylo hlášeno u dětí, jejichž matky užívaly fenytoin během těhotenství. U novorozenců se vyskytly případy život ohrožujícího krvácení spojeného se sníženou hladinou vitaminu K a poruchami koagulace u novorozenců vystavených fenytoinu během vývoje plodu.
Během léčby fenytoinem by pacientky v reprodukčním věku měly používat spolehlivé metody antikoncepce.
V případě těhotenství, absence menstruace nebo podezření na možné těhotenství by měla pacientka informovat svého ošetřujícího lékaře. Pokud je krizotinib užíván během těhotenství nebo pokud během léčby dojde k otěhotnění, pacientku je třeba upozornit na potenciální riziko pro plod.
Užívání fenytoinu u těhotných žen je kontraindikováno.
Používejte během kojení
Nebyly provedeny žádné zvláštní studie týkající se bezpečnosti užívání fenytoinu během kojení.
Fenytoin se v malém množství vylučuje do mateřského mléka, ale užívání léku se nedoporučuje během kojení kvůli rozvoji možných nežádoucích účinků u dítěte.
Dávkování a podávání
Dávkovací režim je individuální v závislosti na indikacích a lékové formě.
Nežádoucí účinky
Ze strany nervového systému
Třes, ataxie, dysartrie, diplopie, podrážděnost, nespavost, závratě.
Ze smyslů
Nystagmus, bolest očí.
Z trávicího systému
Gastritida, ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, gastralgie, zácpa.
Z krvetvorných orgánů
Leukopenie, aplastická anémie, megaloblastická, B12– deficitní anémie, agranulocytóza, lymfadenopatie.
Alergické reakce
Kožní vyrážka, horečka, multiformní erytém a toxikoderma.
Další
Polyartritida, hirsutismus, hyperplazie dásní, ztráta hmotnosti, změny pojivové tkáně (zhrubnutí obličejových rysů, Dupuytrenovy kontraktury); při dlouhodobém užívání (po 2–5 měsících) – narušení metabolismu vápníku a fosforu, latentní osteopatie, dušnost.
Pokud náhle přestanete užívat lék, může se objevit abstinenční syndrom.
Pokud jsou nežádoucí účinky závažné, dávka se postupně snižuje nebo se užívání léku přeruší.
Nadměrná dávka
Smrtelná dávka je od 2 do 5 g.
Příznaky
Nystagmus, ataxie a dysartrie. Mezi další příznaky patří třes, hyperreflexie, ospalost, nezřetelná řeč, nauzea, zvracení, kóma a hypotenze.
Smrt nastává v důsledku respiračního a kardiovaskulárního selhání.
Při předávkování fenytoinem 20 mcg/ml se může objevit nystagmus, ataxie – 30 mcg/ml, dysartrie a letargie se objeví při plazmatické koncentraci vyšší než 40 mcg/ml. Byl také hlášen případ předávkování fenytoinem podávaným v dávce 25násobku terapeutické dávky, se sérovými koncentracemi přesahujícími 100 μg/ml, po kterém následovalo úplné uzdravení.
Léčba
Používá se aktivní uhlí, laxativa a symptomatická terapie. Neexistuje žádný protijed. Je nutné zachovat dýchací a kardiovaskulární funkce. Může být použita hemodialýza.
Interakce
Zvyšuje hepatotoxicitu a prodlužuje účinek paracetamolu.
Zvyšuje toxicitu chlorpromazinu a dalších derivátů fenothiazinu, reserpinu, sulfonamidů.
Amiodaron zvyšuje koncentraci fenytoinu v krvi.
Antacida obsahující soli Al+3, Mg+2 a Ca+2; léky na parenterální výživu, sukralfát snižují biologickou dostupnost; Síran vápenatý snižuje absorpci o 20 %.
Nepřímá antikoagulancia, chloramfenikol, cimetidin, disulfiram, antivirová vakcína, isoniazid, methylfenidát, fenylbutazon, ranitidin, salicyláty, sulfonamidy, flukonazol, ketokonazol, mikonazol snižují metabolismus, zvyšují aktivní koncentrace v krvi a zvyšují antikonvulzivní účinek.
Antikonvulziva (sukcinimid, karbamazepin), antikoncepce s obsahem estrogenu, glukokortikosteroidy, mineralokortikosteroidy, adrenokortikotropní hormon, cyklosporin, dakarbazin, digitalisové glykosidy, disopyramid, doxycyklin, estrogeny, furosemid, prazichinel, methadon, směs aminofylin, levodopa, vitamin afein, oxtriphyllin, theofylin jsou metabolizovány intenzivněji (v důsledku indukce jaterních mikrozomálních enzymů), což má za následek snížení jejich koncentrace v krvi.
Tricyklická antidepresiva, bupropion, klozapin, haloperidol, loxapin, maprotilin, molindon, inhibitory monoaminooxidázy, fenothiaziny, pimozid, thioxantheny, sulfinpyrazon snižují antikonvulzivní účinek (proto může být nutná úprava dávky fenytoinu).
Fenytoin může zvýšit hladinu glukózy v krvi, a tím snížit účinek inzulínu a perorálních hypoglykemik; narušuje komplexní tvorbu levothyroxinu s plazmatickými proteiny o 15–25 %.
Barbituráty, primidon, fluoxetin, kyselina listová mohou měnit koncentraci v krvi (je nutné sledování).
Diazoxid snižuje hyperglykemickou aktivitu fenytoinu.
Dopamin může přispět k rozvoji arytmie a snížení krevního tlaku.
Influran, halothan, methoxyfluran – použití fenytoinu před anestezií může zvýšit metabolismus anestetika a riziko rozvoje hepatotoxicity a nefrotoxicity.
Lidokain a beta-blokátory v kombinaci s fenytoinem mohou snižovat srdeční aktivitu; Současně se výrazně zvyšuje metabolismus lidokainu.
Omeprazol inhibicí systému cytochromu P450 snižuje metabolismus fenytoinu.
Rifampin stimuluje metabolismus v játrech.
Trazodon zvyšuje koncentraci v krvi.
Kyselina valproová a fenytoin vzájemně inhibují metabolismus, což může vést ke zvýšené hepatotoxicitě.
Fenobarbital a karbamazepin zvyšují (vzájemně) vylučování fenytoinu.
Bezpečnostní opatření
Během léčby je nutný pečlivý výběr dávek (u epilepsie se koncentrace v krvi stanovuje 7-10 den léčby), protože zvýšení dávky může být doprovázeno neúměrným zvýšením koncentrace plazmy v krvi.
Většina pacientů udržuje stabilní sérové koncentrace fenytoinu při podávání stabilních dávek. Při podávání ekvivalentních dávek však mohou být mezi jednotlivými pacienty pozorovány významné rozdíly v koncentracích fenytoinu v séru. Pacient s velkými fluktuacemi plazmatických hladin fenytoinu navzdory standardním dávkám představuje náročný klinický problém. Stanovení sérových hladin u těchto pacientů má zásadní význam. V některých případech lze rozvoji epileptického záchvatu zabránit koncentrací fenytoinu v séru 6–9 μg/ml (24–36 μmol/l). Přestože se vztah mezi koncentrací léčiva, klinickou účinností a snášenlivostí u pacientů liší, účinnost léčby by měla být posouzena na základě klinických příznaků onemocnění a sérových koncentrací léčiva, zejména pokud jsou pozorovány změny frekvence záchvatů, při léčbě dětí a dospívajících, při podezření na toxické reakce a v případech kombinované antikonvulzivní terapie.
Nedoporučuje se užívat fenytoin v monoterapii absencí a při společném rozvoji tonicko-klonických záchvatů a absencí předepisovat kombinovanou terapii.
Nedoporučuje se používat u pacientů s porfyrií, protože fenytoin může vyvolat exacerbaci onemocnění.
Během léčebného období je nutné sledovat hladiny vápníku a fosforu v krevním séru. Při dlouhodobé léčbě se může vyvinout osteopenie, osteoporóza, osteomalacie v důsledku snížení hustoty kostních minerálů, zlomeniny kostí způsobené rozvojem hypovitaminózy D, hypokalcémie a hypofosfatémie. Přesný mechanismus účinku fenytoinu na kostní metabolismus není znám; Dlouhodobá terapie fenytoinem vyžaduje současné podávání přípravků s vitaminem D.
Při použití fenytoinu u dětí v období růstu se zvyšuje riziko vzniku nežádoucích účinků z pojivové tkáně.
Při léčbě fenytoinem je na začátku terapie, měsíčně a následně každých šest měsíců nutné provést klinické vyšetření krve, jaterních enzymů, alkalické fosfatázy a také sledovat funkci štítné žlázy. Pacienti by měli být informováni o důležitosti striktního dodržování předepsaného dávkovacího režimu, náhlé vysazení léku je nepřijatelné a může vyvolat epileptický záchvat.
Fenytoin by měl být okamžitě vysazen, pokud se objeví reakce z přecitlivělosti nebo příznaky naznačující možný rozvoj Stevens-Johnsonova syndromu nebo Lyellova syndromu. Syndrom přecitlivělosti vyvolaný léky (systémová idiosynkratická reakce) je vzácnou, ale potenciálně nebezpečnou komplikací antiepileptické léčby. Klinické projevy zahrnují horečku, makulopapulární vyrážku, lymfadenopatii, leukocytózu s eozinofilií a/nebo lymfocytózu. Na patologickém procesu se mohou podílet různé orgánové systémy se vznikem hepatitidy, nefritidy, pneumopatie a dalších. Syndrom byl popsán při použití fenytoinu, karbamazepinu, fenobarbitalu a valproátů (extrémně vzácné).
Etiologie a patogeneze rozvoje syndromu nejsou známy. Rozvoj syndromu je nejčastěji pozorován v období od 2 do 4 týdnů od zahájení terapie fenytoinem, s možným rozvojem v období 3 a více měsíců od zahájení terapie. Pokud se syndrom rozvine, musí být fenytoin vysazen a předepsána vhodná terapie. Vyšší riziko rozvoje syndromu je pozorováno u pacientů se sníženou imunitou a anamnézou systémových alergických reakcí.
Pacienti s poruchou funkce jater a starší lidé vyžadují úpravu dávkování.
Při akutní intoxikaci alkoholem se koncentrace fenytoinu v krvi zvyšuje, při chronické intoxikaci klesá. Pacient by měl být upozorněn na nutnost zdržet se pití alkoholických nápojů během léčby fenytoinem.
Během léčby se mohou vyvinout toxické účinky z centrálního nervového systému, pokud je překročena přípustná terapeutická koncentrace fenytoinu v plazmě: delirium, psychóza, encefalopatie nebo ve vzácných případech cerebelární dysfunkce.
V některých případech byla léčba antiepileptiky, včetně fenytoinu, doprovázena výskytem sebevražedných myšlenek/pokusů. To bylo také potvrzeno v metaanalýze randomizovaných klinických studií. Epilepsie může také vyvolat sebevražedné myšlenky. Pacienti a jejich okolí by měli být upozorněni na možnost sebevražedných myšlenek a pokud k nim dojde, měli by okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.
Fenytoin může snižovat koncentrace T4 v séru. Fenytoin může způsobit zvýšení sérové glukózy, alkalické fosfatázy a gama-glutamyltranspeptidázy (GGT).
Fenytoin ovlivňuje metabolismus glukózy a produkci inzulinu, při toxických koncentracích fenytoinu v plazmě se může vyvinout hyperglykémie, proto je nemožné použít fenytoin v léčbě záchvatů na pozadí hypoglykémie nebo záchvatů způsobených metabolickými poruchami.
Při léčbě antiepileptiky včetně fenytoinu byly popsány případy těžké exfoliativní dermatitidy s horečkou, eozinofilií a systémovými projevy (DRESS syndrom), s rozvojem život ohrožujících stavů a úmrtím.
Lékový syndrom přecitlivělosti s eozinofilií (DRESS) je charakterizován jako život ohrožující systémová multiorgánová reakce, projevující se vyrážkami, horečkou, lymfadenopatií, leukocytózou s eozinofilií, hepatitidou, ale i postižením dalších orgánů, s rozvojem nefritidy, hematologických poruch, myokarditidy, myositidy atd. Když se objeví první příznaky, je nutné okamžitě provést kompletní vyšetření pacienta a ukončit léčbu fenytoinem.
Byly hlášeny případy akutní hepatotoxicity fenytoinu, která může zahrnovat žloutenku, hepatomegalii, zvýšené hladiny transamináz, leukocytózu a eozinofilii. Může se jednat buď o jeden z projevů DRESS syndromu, nebo o izolovaný syndrom. U těchto pacientů by měla být léčba fenytoinem okamžitě přerušena.
Při použití fenytoinu se mohou objevit změny v hematopoetickém systému, včetně trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie, agranulocytózy a pancytopenie, někdy s fatálními následky. Byly hlášeny případy lymfadenopatie, benigní hyperplazie lymfatických uzlin, pseudolymfomů a Hodgkinovy choroby. Pokud se tyto reakce rozvinou během léčby fenytoinem, je nutné pečlivé sledování pacientů a je nutná včasná korekce terapie. Makrocytóza a megaloblastická anémie se úspěšně léčí kyselinou listovou. Při postižení lymfatických uzlin se může objevit horečka, vyrážka a poškození jater, ale tyto projevy mohou také chybět. Jakákoli lymfadenopatie vyžaduje dlouhodobé sledování stavu pacienta s ohledem na možnost použití antiepileptik jiných skupin.
Dopad na schopnost řídit vozidla a řídit mechanismy
Během léčebného období je nutné zdržet se řízení vozidel a provozování potenciálně nebezpečných činností, které vyžadují zvýšenou koncentraci a rychlost psychomotorických reakcí.