Tablety kladribinu jsou novým lékem pro léčbu imunorekonstituce u vysoce aktivní roztroušené sklerózy (HAMS). Po diskusi o specifikách působení léku v klinických studiích jsou uvedeny naše vlastní zkušenosti s jeho používáním v Moskevském centru pro roztroušenou sklerózu.
terč výzkum – posouzení vlastních zkušeností s léčbou pacientů s ARDS tabletami kladribinu v každodenní klinické praxi.
Pacienti a metody. V letech 2018–2020 Kompletní léčba kladribinem byla podána 14 pacientům s ARDS s průměrnou frekvencí exacerbací 2,42 za rok (34 exacerbací). Pacienti si lék zakoupili samostatně na základě individuálních indikací. Před zahájením terapie a poté každých 6 měsíců podstoupili všichni pacienti magnetickou rezonanci (MRI) mozku, cervikální a hrudní oblasti se zvýšením kontrastu, RTG hrudníku, hodnocení podle EDSS (Expanded Disability Status Scale), klinický krevní test, posouzení subpopulací krevních lymfocytů a biochemický krevní test. Po ročních a dvouletých cyklech léčby kladribinovými tabletami byly hodnoceny hladiny leukocytů a lymfocytů a také krevní lymfocytární subpopulace.
Výsledky a diskuse. Během dvouleté terapie tabletami kladribinu byly zaznamenány pouze 2 exacerbace (0,1 za rok); Hodnoty EDSS se stabilizovaly s mírným poklesem; Podle údajů MRI bylo pozorováno výrazné snížení počtu ložisek – ze 78 (průměrně 3,12 na snímek) před léčbou na 6 (průměrně 0,2 na snímek) po 2 letech léčby. U pacientů užívajících tablety kladribinu nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Na konci prvního roku léčby se hladiny lymfocytů u všech pacientů vrátily k normálu. Podobný obraz byl zaznamenán po 1. kúře terapie. U více než dvou třetin pacientů došlo k poklesu hladiny CD2+ B lymfocytů. Anti-B-buněčný efekt byl zaznamenán i u pacientů, kteří měli v klinickém krevním testu normální absolutní počet lymfocytů. Získané výsledky prokázaly účinnost a bezpečnost tablet kladribinu u pacientů s ARDS.
Závěr. Tablety kladribinu jsou vysoce účinnou léčbou ARDS.
Klíčová slova
O autorech
Moskevské centrum pro roztroušenou sklerózu
Rusko
121069, Moskva, Skaryatinsky pruh, 7;
Moskevské centrum pro roztroušenou sklerózu; Federální státní rozpočtová vzdělávací instituce vysokoškolského vzdělávání „Ruská národní výzkumná lékařská univerzita pojmenovaná po N.I. Pirogov“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace; Federální státní rozpočtová instituce „Federální centrum pro mozek a neurotechnologie“ FMBA
Rusko
Klinika neurologie, neurochirurgie a lékařské genetiky
Neuroimunologické oddělení
121069, Moskva, Skaryatinsky pruh, 7;
117997, Moskva, st. Ostrovityanova, 1;
117997, Moskva, st. Ostrovityanova, 1, budova 10
Moskevské centrum pro roztroušenou sklerózu; Federální státní rozpočtová vzdělávací instituce vysokoškolského vzdělávání „Ruská národní výzkumná lékařská univerzita pojmenovaná po N.I. Pirogov“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace; Federální státní rozpočtová instituce „Federální centrum pro mozek a neurotechnologie“ FMBA
Rusko
Klinika neurologie, neurochirurgie a lékařské genetiky
Neuroimunologické oddělení
121069, Moskva, Skaryatinsky pruh, 7;
117997, Moskva, st. Ostrovityanova, 1;
117997, Moskva, st. Ostrovityanova, 1, budova 10
Reference
1. Dobson R, Giovannoni G. Roztroušená skleróza – přehled. Eur J Neurol. 2019 led;26(1):27-40. doi: 10.1111/ene.13819. Epub 2018, 18. listopadu.
2. Bojko A, Smirnova N, Petrov S, Gusev E. Epidemiologie RS v Rusku, historický přehled. Roztroušená skleróza a demyelinizační poruchy. 2016;1(1):13.
3. Leray E, Yaouanq J, Le Page E, a kol. Důkaz pro dvoustupňovou progresi invalidity u roztroušené sklerózy. Mozek. červenec 2010;133(Pt 7): 1900-13. doi: 10.1093/brain/awq076. Epub 2010. dubna 27
4. Diaz C, Zarco L, Rivera DM. Vysoce aktivní roztroušená skleróza: aktualizace. Roztroušená skleróza Relat Porucha. 2019 květen;30:215-24. doi: 10.1016/j.msard.2019.01.039. Epub 2019, 24. ledna.
5. Klinické pokyny pro léčbu RS v Ruské federaci (2020), čekající na schválení ruským ministerstvem zdravotnictví.
6. Návod k lékařskému použití léčivého přípravku Mavenclad (kladribin) tablety 10 mg, LP-006137 ze dne 10.03.2020. XNUMX. XNUMX.
7. Karussis D, Petrou P. Imunitní rekonstituční terapie (IRT) u roztroušené sklerózy: zdůvodnění. Immunol Res. Prosinec 2018;66(6):642-48. doi: 10.1007/s12026-018-9032-5.
8. Beutler E. Kladribin (2-chlorodeoxyadenosin). Lanceta. 1992. října 17;340(8825):952-6. doi: 10.1016/0140-6736(92)92826-2.
9. Leist TP, Vermersch P. Potenciální úloha kladribinu při léčbě roztroušené sklerózy: klinické zkušenosti a vývoj formulace perorálních tablet. Curr Med Res Opin. listopad 2007; 23(11):2667-76. doi: 10.1185/030079907×233142.
10. Baker D, Herrod SS, Alvarez-Gonzalez a kol. Kladribin i alemtuzumab mohou ovlivnit RS prostřednictvím deplece B-buněk. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017. června 5; 4(4): e360. doi: 10.1212/NXI.0000000000000360. eSbírka 2017 Červenec.
11. Giovannoni G, Comi G, Cook S, a kol. Placebem kontrolovaná studie perorálního kladribinu pro relabující roztroušenou sklerózu. N Engl J Med. 2010. února 4;362(5):416-26. doi: 10.1056/NEJMoa 0902533. Epub 2010 20. ledna.
12. Giovannoni G, Sorensen PS, Cook S, a kol. Bezpečnost a účinnost tablet kladribinu u pacientů s relaps-remitující roztroušenou sklerózou: Výsledky z randomizované rozšířené studie studie CLARITY. Mult Scler. říjen 2018;24(12):1594-1604. doi: 10.1177/1352458517727603. Epub 2017, 5. září.
13. Giovannoni G, Sorensen PS, Cook S, a kol. Účinnost tablet kladribinu u podskupin pacientů s relabující roztroušenou sklerózou s vysokou aktivitou onemocnění: post hoc analýza studie CLARITY. Mult Scler. 2019 květen;25(6): 819-27. doi: 10.1177/1352458518771875. Epub 2018, 2. května.
14. Warnke C, Leussink VI, Goebels N, et al. Kladribin jako terapeutická možnost u roztroušené sklerózy. Clin Immunol. leden 2012;142(1):68-75. doi: 10.1016/j.clim.2011.05.009. Epub 2011. června 1.
15. Bojko AN, Bojko OV. Potenciální úloha tablet kladribinu jako klíčového příkladu selektivní imunitní rekonstituční terapie u roztroušené sklerózy. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2018. května 3;8:35-44. doi: 10.2147/DNND.S161450. eSbírka 2018.
Lékaři poznamenávají, že kladribin je účinný lék na léčbu roztroušené sklerózy, zejména v její recidivující formě. Návod k použití zdůrazňuje důležitost dodržování doporučeného dávkování a léčebného režimu, což pomáhá snižovat frekvenci exacerbací. Cena kladribinu se může lišit v závislosti na regionu a lékárenském řetězci, což jej zpřístupňuje mnoha pacientům. Uživatelské recenze často obsahují pozitivní hodnocení, nicméně někteří pacienti uvádějí vedlejší účinky, jako jsou bolesti hlavy a únava. Lékaři doporučují diskutovat o možných analogech se svým lékařem, abyste vybrali nejvhodnější léčbu s přihlédnutím k individuálním charakteristikám pacienta.
Indikace pro použití
- roztroušená skleróza, charakterizovaná častými recidivami (remitentní typ);
- Vlasatobuněčná leukémie je vzácné onemocnění, které postihuje parenchym sleziny a červenou kostní dřeň.
Kontraindikace
Kontraindikace léčby kladribinem jsou následující onemocnění, patologické procesy a stavy těla pacienta:
- akutní a chronické selhání ledvin se středně těžkým nebo těžkým průběhem;
- nekompenzovaný nedostatek funkce jaterní tkáně;
- užívání léků při užívání léků, které potlačují funkční aktivitu kostní dřeně;
- akutní infekční onemocnění charakterizované těžkým průběhem;
- plicní a mimoplicní tuberkulóza v latentním nebo aktivním období patogeneze;
- imunodeficience různého původu (zejména na pozadí léčby léky, které potlačují obranné reakce těla, a závažná parazitární nebo plísňová infekce);
- podstoupit dlouhou léčbu glukokortikosteroidy (steroidní hormony kůry nadledvin);
- nedávné očkování (3 měsíce), které zahrnovalo živou nebo atenuovanou virovou/bakteriální kulturu;
- těhotenství;
- období kojení;
- věk do 16 let;
- náchylnost k akutním, rychle se rozvíjejícím alergickým reakcím;
- přecitlivělost na kteroukoli složku léčiva;
- individuální nesnášenlivost leukladinu nebo jeho derivátů.
Kladribin je protirakovinný lék, který se primárně používá k léčbě roztroušené sklerózy. Mnoho pacientů uvádí jeho účinnost při snižování frekvence exacerbací a zpomalení progrese onemocnění. Návod k použití zdůrazňuje důležitost dodržování dávkování a režimu, což vyvolalo pozitivní zpětnou vazbu mezi uživateli. Cena kladribinu se může lišit v závislosti na regionu a lékárenském řetězci, což jej zpřístupňuje mnoha lidem. Je však třeba zvážit, že existují také analogy, jako je Mitoxantrone a Fingolimod, které lze také zvážit v závislosti na individuálních indikacích. Celkově jsou názory na kladribin většinou pozitivní, ale před zahájením léčby je důležité poradit se se svým lékařem.
Farmakologický účinek
Kladribin je protinádorová látka. Jako purinový derivát má také antimetabolitový účinek. Kladribin působí tlumivě na zánětlivé procesy autoimunitní povahy, selektivně potlačuje lymfocyty. Právě tento terapeutický účinek je základem léčby těžkých forem roztroušené sklerózy kladribinem. V průběhu terapie tímto lékem se také snižuje celková závažnost patologických změn v mozkové tkáni pozorovaných při zánětu. V tomto ohledu se snižuje frekvence návratu akutních příznaků roztroušené sklerózy, snižuje se aktivita patologie, zpomaluje se proces rozkladu osobnosti pacienta a ztráta tělesných funkcí a zlepšuje se celkový stav pacienta. Z hlediska biochemické struktury se jedná o aminochloropurinylhydroxymethyloxolanol. Jde tedy o obdobu látky deoxyadenosin, která je součástí dvouvláknové molekuly DNA. Cytotoxické vlastnosti kladribinu se projevují prostřednictvím kaskády aktivních biochemických reakcí, které jsou založeny na aktivaci metabolického procesu fosforylace trifosfát chlorodeoxyadenosinu. Tento účinek (cytotoxický) se projevuje jak ve vztahu k proliferujícím buňkám, tak ve vztahu k buňkám v interfázi buněčného dělení. Tyto vlastnosti léku jsou způsobeny jeho vlivem na reprodukci DNA a procesem její „opravy“, při kterém jsou z molekuly odstraněny poškozené úseky deoxyribonukleové kyseliny a na jejich místo jsou „přišity“ nepoškozené nukleotidové sekvence. Kladribin zpomaluje enzymatickou aktivitu ribonukleotidreduktázy, která by naopak měla urychlit tvorbu fosfátových nukleotidů, DNA polymerázy a specifických proteinů zapojených do procesů intracelulární syntézy energie. V důsledku toho dochází na náhodných místech v jednom z řetězců molekul DNA ke zlomům, což nakonec vede k buněčné smrti. To způsobuje protinádorový účinek kladribinu. Lymfoidní buňky, které jsou prvními buňkami ovlivněnými rozvojem vlasatobuněčné leukémie, jsou nejnáchylnější k působení příslušného léku. Lymfoidní buňky mají na rozdíl od buněk jiného původu vyšší enzymatickou aktivitu markerových proteinových komplexů a nižší obsah nukleotidáz. Viz také: Po podání léku se čtvrtina podané dávky dostává do mozkomíšního moku, kde jeho deriváty podléhají intracelulárnímu metabolismu. Za tento proces je zodpovědný enzym deoxycetidinkináza. V důsledku toho se terapeutická koncentrace kladribinu rychle akumuluje v cílových buňkách. Maximální koncentrace léčiva je 20-30 ng/ml. Tato koncentrace je pozorována v krevní plazmě do půl hodiny po podání kladribinu. Užívání léku s jídlem zpomaluje absorpci, prodlužuje čas k dosažení maximální koncentrace a zároveň snižuje tento indikátor. Účinnost vazby léčiva na plazmatické transportní proteiny není vyšší než 25 %. Průměrný distribuční objem je 480-500 l. Evakuace kladribinu (více než 35 %). se provádí hlavně ledvinovým systémem. Malé množství (méně než 1 %) se vylučuje gastrointestinálním traktem. Zbývající část prochází kaskádou biochemických přeměn v hepatocytech, včetně mimo jiné reakcí rozsáhlého intracelulárního metabolismu. Poločas kladribinu z těla při intravenózním podání je 6-20 hodin v závislosti na individuálních charakteristikách těla pacienta. Lék se vylučuje převážně nezměněný.
Návod k použití
Návod k použití protinádorového léčiva kladribinu naznačuje jeho použití v terapii vlasatobuněčné leukémie a roztroušené sklerózy povolujícího typu. Před podáním se potřebné množství výchozího koncentrátu zředí ve fyziologickém roztoku 500-1000 ml. Při použití léčebného režimu, který zahrnuje 24 intravenózních infuzí, se místo běžného fyziologického roztoku používá bakteriostatický fyziologický roztok. Jeho zvláštností je, že obsahuje benzylalkohol jako konzervační látku. Infuze by měly být prováděny pod dohledem lékaře, aby se zabránilo akutní alergické reakci na specifikovaný lék. 
Mavenclad/Cladribine RS
Взрослые
Kladribin se podává nitrožilně, kapání ve formě dvou nebo 24 nitrožilních infuzí. U vlasatobuněčné leukémie je dávka 0,08-0,11 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta za den po dobu jednoho týdne. Delší průběh nevede k výraznému zvýšení protinádorového účinku. Maximální denní a jednotlivá dávka jsou ekvivalentní a činí 0,1 mg/kg. Celkovou dávku a délku terapie stanoví lékař individuálně na základě charakteristiky průběhu onemocnění, imunitní odpovědi organismu a anatomických a fyziologických charakteristik pacienta. Při léčbě roztroušené sklerózy kladribinem jsou obecné zásady následující: perorální podávání ve formě tablet 10-20 mg denně. Léčebný režim a dobu trvání určuje individuálně lékařský specialista. Viz také:
Děti
Užívání léku kladribin dětmi (do 16 let) je kontraindikováno.
Použití během těhotenství a kojení
Terapie daným lékem během těhotenství a kojení je přísně kontraindikována z důvodu vysoké toxicity jakéhokoli léku používaného k medikamentózní léčbě onkologických a neurodegenerativních onemocnění.
Nežádoucí účinky
- změny v krevním vzorci (násobné snížení počtu leukocytů, neutrocytů a krevních destiček);
- anémie aplastického a hemolytického typu;
- pancytopenie;
- funkční poruchy gastrointestinálního traktu (nevolnost a zvracení, bolest žaludku, průjem a zácpa, přetrvávající ztráta hmotnosti);
- zvýšení jaterních enzymů (hyperbilirubinémie, zvýšená koncentrace transamináz);
- migréna;
- závratě;
- poruchy spánku;
- kašel;
- rychlé dýchání;
- zápal plic;
- vyrážka, olupování kůže;
- urtikárie;
- svědění;
- horečka;
- asténie;
- syndrom chronické únavy.
Nadměrná dávka
Pokud je doporučená dávka kladribinu několikrát překročena, může dojít k intoxikaci tímto farmakologickým prostředkem.
Předávkování je charakterizováno následujícími projevy:
- inhibice procesu tvorby krevních elementů v BMC – neutropenie, leukopenie a trombocytopenie;
- poškození nefrocytů – akutní selhání jater;
- nevratné poškození centrálního nervového systému – paréza.
Léčba předávkování je symptomatická. Pro otravu kladribinem neexistuje žádné specifické antidotum.
Interakce s jinými léky
Při současném užívání kladribinu a dalších léků, které mají tlumivý účinek na červenou kostní dřeň, se tlumivý účinek na BMC prudce zvyšuje.
Vysoké dávky cyklofosfamidu a radioterapie na pozadí použití příslušného farmakologického činidla zvyšují toxický účinek na ledvinový systém a způsobují nevratné poškození nervové tkáně.
Použití léku spolu s antibiotiky v 95% případů způsobuje vyrážku jako vedlejší účinek. Allopurinol poskytuje podobný obrázek.
Při použití roztoku dextrózy se uvedený lék metabolizuje v těle o 40 % rychleji.
Zvláštní instrukce
Léčba dotyčným lékem vyžaduje neustálé sledování krevních testů a funkčního stavu krvetvorných orgánů. Pouze uspokojivé výsledky této studie mohou sloužit jako základ pro zahájení nebo pokračování terapie. V případě neuspokojivých výsledků je léčba zastavena nebo odložena, dokud nebudou obnoveny obecné výsledky krevních testů.
Závratě, jako vedlejší účinek léku, se vyskytuje v 70% případů použití. Během léčebného období by se tedy pacienti měli zdržet řízení vozidel a dalších činností, které jsou spojeny s rizikem pro jejich vlastní život a životy ostatních, vyžadující rychlé reakce a koncentraci vědomí.
Analogy
Skupinové analogy zkoumaného léku jsou:
- Vero-kladribin;
- Leukladin;
- Mauvetro.
Cena, kde koupit
Lék lze zakoupit ve specializovaných lékárnách po předložení standardního receptu. Jeho cena začíná od 1250 rublů za balíček.
Otázka-odpověď
Kolik kladribin stojí?
Kladribin 1 mg/ml 10 ml č. 1 lahvička: koupit v Moskvě, Ufě, Jekatěrinburgu a dalších městech Ruska za cenu 4 950 rublů.
Je kladribin cytotoxický?
Kladribin je nukleosidový analog, který je cytotoxický, zejména pro lymfocyty a monocyty, inhibuje syntézu i opravu DNA. Předpokládá se, že jeho účinky na B a T lymfocyty přerušují kaskádu imunitních dějů centrálních pro roztroušenou sklerózu.
Jak kladribin působí?
Kladribin vykazuje cytotoxické účinky na dělící se a nedělící se buňky inhibicí syntézy a opravy DNA. Cytotoxický účinek je způsoben působením aktivního metabolitu 5′-trifosfát-2-chlor-2′-deoxyadenosinu.
Советы
TIP #1
Před zahájením léčby kladribinem se nezapomeňte poradit se svým lékařem. Pomůže určit, zda je léčba vhodná pro vaši konkrétní situaci, a vysvětlí možná rizika a vedlejší účinky.
TIP #2
Buďte si prosím vědomi možných interakcí kladribinu s jinými léky. Ujistěte se, že váš lékař ví o všech lécích, které užíváte, abyste se vyhnuli nežádoucím účinkům.
TIP #3
Během léčby sledujte svůj stav. Zaznamenejte jakékoli změny svého zdravotního stavu a nahlaste je svému lékaři, aby v případě potřeby mohl okamžitě upravit vaši léčbu.
TIP #4
Přečtěte si recenze od ostatních pacientů, kteří užívali kladribin. To vám může pomoci lépe porozumět tomu, co můžete od léčby očekávat a jak zvládat možné vedlejší účinky.