Bílé bikonvexní tablety s hladkým povrchem, podlouhlého tvaru, zaoblené na jednom konci a ploché na druhém konci.
Farmakoterapeutická skupina
ATX kód
Farmakologické vlastnosti
Farmakodynamika
Mechanismus účinku
Clotrimazol inhibuje růst a dělení mikroorganismů a v závislosti na koncentraci může mít fungistatický nebo fungicidní účinek. Mechanismus účinku klotrimazolu je spojen se změnami permeability buněčných membrán v důsledku vlivu na syntézu ergosterolu a vazby na fosfolipidy buněčné stěny hub. Clotrimazol inhibuje syntézu bílkovin, tuků, DNA, polysacharidů, poškozuje nukleové kyseliny v buňkách hub a urychluje vylučování draslíku. Může také potlačit aktivitu oxidačních a peroxidačních enzymů a biosyntézu triglyceridů a fosfolipidů v buňkách hub. Ve vyšších koncentracích klotrimazol způsobuje poškození buněčných membrán mechanismy nezávislými na syntéze sterolů. Clotrimazol zabraňuje přeměně blastospor Candida albicans do invazivních forem mycelia. Změny v aktivitě buněčné membrány vedou k buněčné smrti a tento proces závisí na kontaktu léku s mikroby.
Spektrum aktivity
Klotrimazol se vyznačuje širokým spektrem antifungální a antibakteriální aktivity. Je aktivní proti:
- dermatofyty (Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum);
- kvasnice (Candida sp., Cryptococcus neoformans);
- dimorfní houby (Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum. Paracoccidioides brasiliensis);
- prvoci (Trichomonas vaginalis).
Clotrimazol také vykazuje aktivitu proti některým grampozitivním bakteriím.
In vitro Klotrimazol se vyznačuje širokým spektrem fungistatické a fungicidní aktivity. Ovlivňuje mycelium dermatofytů (např.Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) podobně jako griseofulvin působí na pučící kvasinky podobné houbám (Candida) podobné působení polyenů (amfotericin B a nystatin).
Při koncentracích pod 1 μg/ml klotrimazol inhibuje vývoj většiny kmenů Trichophyton rubrum, Trichophyton mentcigrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis.
V koncentraci 3 mcg/ml klotrimazol inhibuje vývoj většiny dalších mikroorganismů: Pityrosporum orbiculare, Aspergillus fumigatus, druh CandidaVčetně Candida albicans, některé kmeny Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, stejně jako některé kmeny Proteus vulgaris и Salmonella. Clotrimazol je účinný proti houbám následujících rodů: Sporothrix, Cryptococcus, Cephalosporium, Fusarium. Při koncentracích nad 100 μg/ml je účinný proti Trichomonas vaginalis.
Plísně odolné vůči klotrimazolu jsou extrémně vzácné; Bylo popsáno pouze několik rezistentních kmenů Candida guilliermondii.
Po pasáži nebyl hlášen žádný vývoj rezistence u hub citlivých na klotrimazol Candida albicans и Trichophyton mentagrophytes. Nejsou hlášeny žádné případy vývoje rezistence na klotrimazol u kmenů Candida albicans rezistentních na polyenová antibiotika v důsledku chemické mutace.
Farmakokinetika
Sání a distribuce
Farmakokinetické studie klotrimazolu podávaného intravaginálně prokázaly, že absorpce je 3–10 % podané dávky. V játrech je klotrimazol metabolizován na farmakologicky neaktivní metabolity, a proto je jeho koncentrace v krevní plazmě po intravaginálním podání v dávce 500 mg nižší než 10 ng/ml, což potvrzuje skutečnost, že klotrimazol nevede při intravaginálním podání k významným systémovým účinkům ani nežádoucím účinkům.
Метаболизм
Klotrimazol je metabolizován hlavně v játrech na metabolity vylučované ledvinami a střevy.
Indikace
- Vaginitida způsobená houbami Candida;
- genitální infekce způsobené houbami Candida, včetně infekcí způsobených kmeny rezistentními na nystatin;
- superinfekce pohlavních orgánů způsobené jinými patogeny citlivými na klotrimazol;
- sanitace porodních cest před porodem.
Kontraindikace
- Přecitlivělost na klotrimazol nebo jiné složky léčiva;
- věk do 12 let;
- období menstruace.
S opatrností
Pokud se u vás objeví kandidózní vaginitida poprvé, měli byste se poradit s lékařem.
Pokud zjistíte některý z následujících stavů, měli byste se před předepsáním vaginálních tablet Clotrimazolu poradit se svým lékařem:
- více než dvě epizody kandidové vaginitidy v předchozích šesti měsících;
- anamnéza sexuálně přenosných chorob nebo kontakt s partnerem, který má pohlavně přenosnou chorobu;
- prokázané nebo předpokládané těhotenství;
- věk nad 60 let;
- anamnéza přecitlivělosti na imidazoly nebo jiná vaginální antimykotika.
Aplikace během těhotenství a kojení
Plodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje.
Těhotenství
Clotrimazol lze během těhotenství užívat pouze v případě, že očekávaný přínos pro matku převáží potenciální riziko pro plod.
V provedených epidemiologických studiích, včetně retrospektivní analýzy, při užívání klotrimazolu během těhotenství (i v Ⅰ trimestru) nebyly zjištěny žádné nepříznivé účinky na organismus těhotné ženy, stejně jako vrozené vady a nežádoucí účinky na plod.
období kojení
Užívání klotrimazolu u žen během kojení je povoleno pouze v případě, že očekávaný přínos pro matku převáží potenciální riziko pro dítě.
Dávkování a podávání
Pro intravaginální použití.
1 tableta 2x denně po dobu 3 dnů nebo 1 tableta 1x denně po dobu 6-7 dnů, nejlépe před spaním.
Pokud nedojde k žádnému účinku do 3 dnů, měla by být diagnóza potvrzena.
Pokud příznaky přetrvávají déle než 7 dní, je nutný lékařský dohled.
V případě potřeby lze léčbu opakovat, ale opakující se infekce mohou naznačovat základní patologii, včetně diabetes mellitus nebo infekce HIV.
Pokud se příznaky opakují do 2 měsíců, pacient by se měl poradit s lékařem.
Při současné infekci vulvy a přilehlých oblastí je nutné vnější ošetření krémem.
Aby se vaginální tablety úplně rozpustily, je nutná normální vlhkost vaginální sliznice. U žen s vaginální suchostí se mohou uvolnit nerozpuštěné části tablety. Abyste tomu zabránili, vložte tabletu před spaním co nejhlouběji do pochvy.
Léčba během menstruace se nedoporučuje kvůli riziku vyplavení tablet a měla by být dokončena před menstruací.
Pro dezinfekci porodních cest užijte 1 tabletu těsně před porodem.
Speciální skupiny pacientů
Děti
U dětí nad 12 let je způsob použití stejný jako u dospělých.
Přípravek Clotrimazol vaginální tablety se nedoporučuje používat u dětí do 12 let.
Opakovaný průběh terapie je možný podle lékařských indikací.
Nežádoucí účinek
Nežádoucí účinky uvedené níže jsou uvedeny podle postižení orgánů a orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnost výskytu se určuje takto: velmi často (> 1/10), často (> 1/100 a méně časté (> 1/1 000 a vzácné (> 1/10 000 a velmi vzácné) (neznámé (z dostupných údajů nelze určit). Kategorie četnosti byly vytvořeny na základě postmarketingového sledování).
Četnost nežádoucích příhod
Poruchy imunitního systému
Neznámý: alergické reakce (kopřivka, mdloby, arteriální hypotenze, dušnost).
Gastrointestinální poruchy
Neznámý: bolest břicha.
Poruchy pohlavních orgánů a prsu
Neznámý: nepohodlí v vulvě a pochvě, hyperémie a otok vaginální sliznice, vaginální výtok, pálení, olupování, podráždění, svědění, bolest v pánevní oblasti, pocit pálení v penisu sexuálního partnera, bolest při pohlavním styku, vyrážka. Pokud se tyto příznaky objeví, léčba klotrimazolem by měla být přerušena.
Poruchy nervového systému
Neznámý: bolesti hlavy.
Poruchy ledvin a močových cest
Neznámý: časté močení, interkurentní cystitida.
gel pro vnější použití 1% hliníková tuba – Na místě chráněném před světlem, při teplotě nepřesahující 18 °C. Chraňte před mrazem řešení pro vnější použití 1% lahvička – Na místě chráněném před světlem, při teplotě do 30 °C (nezmrazovat). krém pro vnější použití 1% tuba – Na suchém a tmavém místě při teplotě do 25 °C. masti pro vnější použití Hliníková tuba 1% – V suchu, při teplotě 5–25 °C. krém pro vnější použití 1% tuba – Při teplotě do 25 °C, v původním obalu (kartonový obal). krém pro vnější použití 1% hliníková trubice – Při teplotě nepřesahující 25 °C. Chraňte před mrazem. krém pro vnější použití 1% hliníková tuba – Na suchém a tmavém místě při teplotě 15–25 °C. Chraňte před mrazem.
Uchovávejte mimo dosah dětí.
Datum vypršení platnosti
gel pro vnější použití 1% hliníková trubka – 2 roky. krém pro vnější použití 1% hliníková trubka – 3 roky. krém pro vnější použití 1% trubice – 4 roky.
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.
Zdroje informací
Produktová monografie, 2016.
Farmakologická skupina
Charakterizace
Clotrimazol je krystalická, slabě alkalická látka bílé až světle žluté barvy, s bodem tání 145 °C, rozpustná v acetonu, chloroformu a ethanolu a prakticky nerozpustná ve vodě. Tvoří stabilní soli s anorganickými i organickými kyselinami. Není fotosenzitivní, ale je mírně hygroskopický a může hydrolyzovat v kyselém prostředí. Molekulová hmotnost 344,84 Da.
Farmakologie
Mechanismus účinku
Clotrimazol je antifungální činidlo. Narušuje permeabilitu buněčné membrány hub a způsobuje inhibici biosyntézy ergosterolu, důležité složky buněčných membrán hub. Při úplné nebo částečné inhibici syntézy ergosterolu již buňka není schopna vybudovat intaktní buněčnou membránu, což vede ke smrti houby.
Účinek klotrimazolu na Candida albicans vede k uvolnění intracelulárních sloučenin fosforu z buňky s doprovodnou destrukcí buněčných nukleových kyselin a odtokem draslíku. Po podání klotrimazolu jsou jeho účinky na tělo rychlé a rozsáhlé, což způsobuje inhibici růstu plísní závislou na čase a koncentraci.
Farmakodynamika
Clotrimazol je antimykotikum se širokým spektrem účinku. Celková aktivita klotrimazolu in vitro podobná působení tolnaftátu, griseofulvinu a pyrrolnitrinu proti dermatofytům (druh Trichophyton, Microsporum и epidermofyton) a účinnost polyenů, amfotericinu B a nystatinu proti pučícím formám kvasinkovitých hub (druh Candida и Histoplazma).
In vitro Clotrimazol má fungistatický účinek proti většině izolátů patogenních hub v koncentracích od 0,02 do 10 μg/ml. Má fungicidní účinek proti mnoha izolátům druhů Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton a Candida v koncentracích od 0,1 do 2 μg/ml.
V po sobě jdoucích pasážích C.albicans, C.krusei, C.pseudotropicalis, T.mentagrophytes, T.rubrum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus niger и A.nidulans Nevyvinula se ani jednostupňová ani vícestupňová sekundární rezistence vůči klotrimazolu. Pouze u několika izolátů bylo identifikováno, že mají primární rezistenci na klotrimazol: jeden izolát C.guilliermondii, šest izolátů C. neoformans, tři izoláty Paracoccidioides brasiliensis a dva izoláty Blakeslea trispora. Potenciál rozvoje sekundární rezistence vůči klotrimazolu byl stanoven u několika mikroorganismů sériovými pasážemi v kapalném médiu, sériovými pasážemi na pevném médiu nebo Warburgovým proliferačním testem. Růst dermatofytů a kvasinek na Szybalského plotnách byl také použit jako metoda pro stanovení vývoje sekundární rezistence. Nebyla pozorována žádná změna citlivosti C. albicans v žádném ze zkoušek sekundárního odporu. Citlivost pro Trichophyton mentagrophytes, T.rubrum, C.krusei, C.pseudotropicalis, C.neoformans, Aspergillus niger nebo A.nidulans se nezměnila po následných pasážích v kapalném a pevném médiu. V po sobě jdoucích pasážích byl zaznamenán možný vývoj odporu Torulopsis glabrata a další typy Torulopsa. Data získaná z kultivace na Shibalski miskách a dalších testů ukázaly, že dermatofyty a kvasinky nevyvíjejí jednostupňovou nebo oligostupňovou sekundární rezistenci.
Bylo prokázáno, že klotrimazol při místní aplikaci je účinný při léčbě experimentálních kožních infekcí u morčat způsobených T.mentagrophytes и T.quinckeanum. Dvojitě zaslepené, mykologicky kontrolované klinické studie prokázaly, že klotrimazol je účinný při léčbě inguinální tinea, tinea cruris, atletické nohy, pityriasis versicolor a kožní kandidózy. Mykologické studie prokázaly jeho účinnost proti Trichophyton rubrum, T.mentagrophytes, Malassezia furfur и Candida albicans. Dermatofyty rezistentní na griseofulvin nevykazují zkříženou rezistenci na klotrimazol. Lze tedy předpokládat, že místo účinku tohoto léku se liší od místa účinku jiných antimykotik. Mezi těmito léky tedy neexistuje zkřížená rezistence.
Antifungální aktivita in vitro. MIC klotrimazolu byla stanovena sériovým ředěním v bujónu nebo agaru a agarovými difúzními testy za použití metody punch-hole. Byly použity konvenční kultivační substráty, inkubační doba a teplota. V koncentracích nižších než 2 μg/ml byl klotrimazol fungicidní proti mnoha izolátům C. albicans, Trichophyton sp., Microsporum sp. и Epidermophyton sp. a při koncentraci nižší než 5 μg/ml – fungistatický účinek proti jiným izolátům těchto druhů. Přidání bovinního séra do kultivačního média v konečné koncentraci 30 % vedlo k mírně vyšší MIC klotrimazolu.
Antifungální aktivita klotrimazolu in vitro byla srovnatelná s pyrrolnitrinem, kterákoli z těchto sloučenin v koncentraci 0,78 μg/ml měla fungicidní účinek proti většině kmenů Trichophyton sp., Microsporum sp. и Epidermophyton sp., kteří prošli testem.
Způsob účinku klotrimazolu byl stanoven ve Warburgově přístroji měřením spotřeby kyslíku reprodukujících se organismů vystavených různým koncentracím látky. Další studie byly provedeny za použití klasické subkulturní techniky s počty mikroorganismů 16, 24 a 48 hodin po expozici klotrimazolu. Tyto studie ukázaly, že primární účinek klotrimazolu v koncentracích do 20 μg/ml je fungistatický a ovlivňuje pouze proliferující organismy. V koncentracích vyšších než 20 μg/ml má klotrimazol na některé organismy fungicidní účinek.
Ukázalo se, že stanovení MIC klotrimazolu pro pučící houby a pro dvoufázové houby v kvasinkové fázi závisí na velikosti inokula a délce inkubační doby. MIC pro některé izoláty Candida albicans и Torulopsis glabrata byly vyšší s rostoucí velikostí inokula, inkubační dobou nebo obojím.
Vliv velikosti inokula se vysvětluje vazbou klotrimazolu na povrch buněk hub. To bylo zjištěno během studia kultur C. albicans pomocí otočných nástavců. Po 24 hodinách se množství klotrimazolu v živném substrátu snížilo z 1 na 0,7 μg/ml v důsledku inokula z 1 na 5×10 buněk/ml.
Větší inokulum, 1×10 buněk/ml, snížilo koncentraci klotrimazolu z 8 na 1 μg/ml. Když byly kultury odstředěny a buněčné pelety byly promyty fyziologickým roztokem, promývací roztoky obsahovaly klotrimazol v koncentracích v rozmezí od 0,3 do 0,2 μg/ml.
Vliv inkubační doby na stanovení hodnot MIC pravděpodobně souvisí s mechanismem účinku klotrimazolu. Počáteční studie ukázaly, že klotrimazol působí jako antimetabolit na metabolismus aminokyselin a proteinů hub, což způsobuje postupnou inhibici jejich růstu.
Nedávné studie však používají C. albicans Jako testovací mikroorganismus bylo prokázáno, že hlavním mechanismem účinku klotrimazolu je narušení permeability buněčné membrány. Účinek klotrimazolu na C. albicans podporuje uvolňování intracelulárních sloučenin fosforu z buňky s doprovodnou destrukcí buněčných nukleových kyselin. Po užití klotrimazolu jeho účinek na C. albicans byl rychlý a rozsáhlý a způsobil inhibici růstu hub závislou na čase a koncentraci.
Farmakokinetika
Metabolické studie provedené po perorálním nebo intravenózním podání ukázaly, že koncentrace klotrimazolu v tkáních a séru jsou u většiny studovaných druhů nízké. Většina klotrimazolu byla vyloučena jako metabolity stolicí a malé množství bylo vyloučeno močí. Studie na lidech prokázaly pomalou eliminaci po perorálním podání klotrimazolu značeného 14C (po dobu 6 dnů). Po intraperitoneálním a subkutánním podání byly v moči pozorovány velmi nízké koncentrace klotrimazolu. Při parenterálním podání je absorpce a distribuce klotrimazolu v orgánech velmi nízká.
Ve studiích na zvířatech působil klotrimazol in vitro и in vivo na dávce závislý stimulační účinek na určité mikrozomální enzymové systémy, který lze ve svém indukčním potenciálu přirovnat k účinku fenobarbitalu. Tento stimulační účinek se však po přerušení užívání rychle zmenšil. U zvířat po adrenalektomii se enzymatický indukční účinek klotrimazolu nezměnil.
Výsledky z 22 dvojitě zaslepených, 1 jednoduše zaslepené a 4 otevřených mykologických studií ukázaly, že klotrimazol 1% roztok a 1% krém jsou účinné při léčbě inguinální tinea, tinea cruris, atletické nohy, versicolor lišejníku a kožní kandidózy. U klotrimazolového 1% krému byla míra mykologického vyléčení 80 % pro tinea cruris/tinea corporis, 67 % pro tinea pedis, 88 % pro tinea versicolor a 92 % pro kožní kandidózu ve srovnání s 4,7, 0; 37,5; 0, respektive 238 % ve srovnání s kontrolní pomocnou látkou (celkem XNUMX pacientů).
Toxikologie
Předklinické údaje získané z rutinních studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. Účinky, jako jsou účinky na játra (zvýšené hladiny transamináz a alkalické fosfatázy, hypertrofie jaterních buněk) v předklinických studiích toxicity po opakovaných dávkách, účinky na přežití ve studii fertility u potkanů a druhově specifické nepřímé účinky na růst/přežití plodu v teratologické studii na potkanech byly pozorovány při perorálním podání, ale pouze při expozicích přesahujících maximální expozici u člověka, což ukazuje na malý klinický význam. Vzhledem k omezené absorpci klotrimazolu po lokální aplikaci je potenciál toxicity po náhodném použití klotrimazolového 1% krému ještě omezenější.
U 679 ze 721 pacientů s dermatomykózou léčených několik měsíců byly dobře tolerovány klotrimazol 1% roztok a 1% krém. Ve 12 případech bylo během léčby pozorováno mírné podráždění, které nevyžadovalo přerušení terapie ani jiná terapeutická opatření. V 17 případech byla pozorována špatná snášenlivost, která vedla k přerušení léčby. U 3 z těchto 17 pacientů byl náplasťový kožní test s 1% roztokem klotrimazolu pozitivní.
Tři z 3 pacientů, trpících především alergiemi a ekzémy, měli pozitivní výsledek kožního testu.
U 133 zdravých jedinců byl hodnocen 1% roztok klotrimazolu v kontinuálním expozičním testu trvajícím 14 až 25 dní. Žádný ze subjektů nepocítil podráždění.
Ve 453 případech léčby hodnocených na fotosenzitivitu a fototoxicitu nebyly pozorovány žádné reakce.
20 zdravých pacientů bylo testováno v kontrolované studii na citlivost vůči UV záření. Oblasti kůže ošetřené klotrimazolem byly ozařovány po dobu 30 s v den 1 a po dobu 30 s déle každý další den poté. 1 z 20 pacientů byl ozařován pouze jednou; 1 pacientů – 9krát a 3 pacientů – 10krát. U jednoho pacienta se po prvním vystavení UV záření objevily papuly.
Alergie a podráždění pokožky po lokální aplikaci klotrimazolového 1% krému nebylo možné detekovat ani po rozsáhlém testování. Bylo také zaznamenáno, že nežádoucí účinky byly méně výrazné u dětí než u dospělých. To bylo vysvětleno skutečností, že klotrimazol neovlivňuje jaterní enzymy u dětí, jak je pozorováno u dospělých.
Reprodukční funkce a teratologie. V dávkách do 100 mg/kg (perorálně) byl klotrimazol dobře tolerován březími myšmi, potkany a králíky a neměl embryotoxické nebo teratogenní účinky.
Při perorálním podání březím potkanům v dávce 100 mg/kg od 6. do 15. dne březosti byl počet resorpcí vyšší a hmotnost plodu nižší než u kontrolní skupiny, ale počet malformací plodu se významně nelišila od kontrolní skupiny.
Krysy léčené klotrimazolem po dobu 10 týdnů v dávkách do 50 mg/kg/den se nelišily od kontrolní skupiny z hlediska trvání estru, fertility, délky březosti, počtu implantací a resorpcí. Dávka 50 mg/kg/den narušila vývoj potomstva a samice, které dostávaly tuto dávku, vychovaly méně potomků.
Indikace pro použití
Tinea pedis, inguinální tinea a tinea corporis způsobené Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum; kandidóza způsobená Candida albicans; pityriasis versicolor (tinea versicolor) způsobená Malassezia furfur.