Peptický vřed žaludku a dvanáctníku je tradičně jedním z nejčastějších a široce diskutovaných onemocnění trávicího traktu. V posledních letech se objevilo velké množství informací, které umožnily radikálně přehodnotit problémy etiologie, patogeneze, standardů diagnostiky a léčby této patologie. Z moderního pohledu je jakýkoli gastroduodenální vřed považován za jakousi nerovnováhu mezi faktory agrese působícími na sliznici horní části gastrointestinálního traktu a faktory její ochrany. Mezi faktory agresivity patří hypersekrece kyseliny chlorovodíkové, která je známá již dlouhou dobu. S tím je spojena nadprodukce a hyperaktivace pepsinogenu, porucha gastroduodenální motility, kouření, užívání řady léků, především nesteroidních, protizánětlivých a glukokortikosteroidů, a samozřejmě infekce Helicobacter pyloricus, která je v současnosti považována za nejvíce důležitý etiologický faktor vředové choroby. Všechny tyto faktory mohou vést ke vzniku gastroduodenálních vředů, pokud je jejich účinek na sliznici silnější než ochranné faktory. Mezi nejdůležitější ochranné faktory patří: sekrece žaludečního hlenu, který se nachází na povrchu sliznice; produkce hydrogenuhličitanových iontů a jejich reverzní difúze ve sliznici vedoucí k neutralizaci volných protonů vzniklých disociaci molekul kyseliny chlorovodíkové; regenerační potenciál epiteliálních buněk; průtok krve ve sliznici žaludku nebo duodena a syntéza cytoprotektivních prostaglandinů.
Trochu podrobněji o infekci Helicobacter pylori. Jedná se o gramnegativní aerofilní bakterie nevytvářející spory jedinečného spirálovitého tvaru s bičíky na jednom pólu, které se vyznačují extrémně drsnými podmínkami, které zajišťují jejich optimální růst. Teplota je asi 37 stupňů, vysoká vlhkost, pH od 4 do 6, což prakticky umožňuje tomuto mikroorganismu aktivně se množit výhradně ve sliznici žaludku a dvanáctníku. A přestože jsou cesty přenosu feko-orální, orálně-orální – v podstatě jsou možné jen ve velmi úzkých sociálních skupinách s úzkým kontaktem domácnosti, zdrojem této infekce je samozřejmě nemocný člověk. Od objevu a popisu Helicobacter pylori došlo v našem chápání etiologie a patogeneze peptického vředu k několika důležitým, možná i radikálním změnám. V roce 1983 byla poprvé přesvědčivě prokázána role této infekce v rozvoji chronické gastritidy. V roce 1994 byly v USA vydány první národní směrnice pro léčbu vředové choroby zaměřené na potlačení infekce. V roce 1996 se objevila první Maastrichtská dohoda s doporučeními pro diagnostiku a léčbu infekce Helicobacter Pylori, o 5 let později druhá a nakonec třetí Maastrichtská dohoda, která v podstatě popisovala moderní standardy diagnostiky a léčby vředové choroby. Bylo provedeno velké množství studií, ve kterých bylo zničení Helicobacter Pylori kombinováno s tak výrazným snížením frekvence relapsů žaludečních vředů a dvanáctníkových vředů, že nebylo možné zajistit udržovací léčbu antisekrečními léky, prováděnou v takzvaném období před Helicobacter. Je také důležité, že v posledních letech byly nashromážděny mimořádně zajímavé údaje o genetických charakteristikách vředové choroby spojené s hostitelským genomem i genomem Helicobacter Pylori. Zejména bylo popsáno dosti variabilní riziko rozvoje peptického vředového onemocnění u infikovaných jedinců v závislosti na určitých etnických skupinách. Například Japonsko má výrazně vyšší výskyt onemocnění. Byl popsán gen, který je spojen s poměrně vysokým výskytem rozvoje duodenálních vředů. Kromě toho byl popsán gen, který je spojen s vysokým rizikem rozvoje atrofie žaludeční sliznice a střevní metaplazie, což jsou morfologické příznaky chronické gastritidy, které se vyvíjejí jako odpověď na infekci Helicobacter Pylori. Byla prokázána souvislost mezi těmito genetickými změnami a určitým genetickým polymorfismem samotné infekce Helicobacter pylori, jejichž kombinace značně zvyšuje riziko vzniku vředové choroby žaludku, zejména vředu dvanáctníku.
To vše je třeba vzít v úvahu pro diagnostiku a léčbu vředové choroby. Cíle terapie vředové choroby jsou však již dlouho dobře definovány. Tím je samozřejmě odstranění bolesti a dyspeptických syndromů, hojení ulcerózních defektů v kontrolovaném období, maximální možné prodloužení doby remise a prevence exacerbací. Z moderního pohledu nelze těchto cílů dosáhnout bez implementace základního principu medikamentózní terapie vředové choroby, principu eradikace, kdy dochází k úplnému zničení všech vegetativních a kokálních forem této bakterie ve sliznici. Přitom eradikační práh, který v současnosti doporučují mezinárodní standardy, by měl být alespoň 80. Co to znamená? To neznamená, že léčebný režim používaný u konkrétního pacienta by měl zajistit 80% nebo více eradikaci Helicobacter Pylori, ale že v populaci, ve které se používá konkrétní režim nebo léčebná metoda, by neměli existovat pacienti s úplnou eradikací nižší než 80 %. Dosažení eradikace, výrazné snížení výskytu relapsů vředové choroby, nejen zlepšuje kvalitu života pacientů, ale také výrazně snižuje náklady spojené s léčbou vředové choroby.
Pro provádění anti-Helicobacter terapie je nutné vzít v úvahu řadu velmi důležitých vlastností. V první řadě musí existovat správná diagnóza. Dále je nutné překonat rezistenci Helicobacter Pylori na antibakteriální léky, bojovat s neúčinností eradikačních léčebných režimů, která se postupně objevuje s vedlejšími účinky. A samozřejmě je potřeba počítat s cenou a hospodárností léčby.
K vyřešení těchto problémů byla vyvinuta mezinárodní doporučení k regulaci činnosti klinických lékařů při léčbě vředové choroby žaludku. O účinnosti eradikačních programů jsme již hovořili. Tyto režimy by samozřejmě měly být dobře tolerovány, poměrně snadno použitelné a nákladově efektivní. Na setkání Maastricht-2 v roce 2000 byla stanovena řada indikací, pro které by měla být provedena eradikace (úroveň důkazů je uvedena v závorkách):
- Žaludeční vřed, duodenální vřed ve stádiu exacerbace nebo remise, včetně komplikovaného peptického vředu (1);
- chronická antrální gastritida (2);
- MALT lymfom (2);
- atrofická gastritida (2);
- Stav po resekci žaludku pro rakovinu (3);
- Eradikace H. pylori je indikována u osob, které jsou blízkými příbuznými pacientů s karcinomem žaludku (3).
Jaké znaky léčby peptického vředu můžeme dnes určit? Z velké části vycházejí z doporučení posledního setkání, které se konalo v březnu 2005. Třetí Maastrichtská smlouva definovala nezbytné podmínky pro použití terapie první volby. První linie zahrnuje tzv. triple terapii, založenou na inhibitoru protonové pumpy, klarithromycinu a amoxicilinu. Bylo navrženo, že tento režim by měl být používán pouze u těch populací, kde kmeny Helicobacter Pylori mají rezistenci na klarithromycin nejvýše 15–20 % a na metronidazol, pokud je použit místo amoxicilinu, nejvýše 40 %, jinak je tento režim neúčinný. Samostatně se hovořilo o terapii, která se dříve označovala jako terapie druhé linie, neboli čtyřnásobná terapie. Inhibitor protonové pumpy, tetracyklin, přípravek vizmutu a metronidazol. Jestliže dříve bylo toto schéma používáno výhradně jako alternativa – když léčba první linie byla neúčinná, pak v Maastrichtu-3 bylo konstatováno, že jako terapii první linie lze použít i čtyřnásobnou terapii. Důvodem je především zvyšující se rezistence Helicobacter pylori vůči antibakteriálním složkám režimu trojité terapie. Byly také navrženy takzvané rezervní režimy, včetně léků, jako je levofloxacin, furazolidon a rifampicin. Všechny tyto režimy jsou založeny na duálním podávání inhibitoru protonové pumpy se dvěma antibakteriálními léky. Často se jedná o kombinaci amoxicilinu s tetracyklinem, amoxicilinu s furazolidonem, levofloxacinu s furazolidonem nebo rifampicinem. Tato schémata jsou v současné době aktivně studována. I když nemáme dostatek přesvědčivých údajů o prahu jejich účinnosti, mohou se tato schémata přesto ukázat jako velmi slibná.
Délka léčby. To, o čem kliničtí lékaři na základě svých zkušeností a úvah již delší dobu mluví, se odráží v doporučeních Maastricht 3. Bylo zjištěno, že 14denní eradikační terapie je přibližně o 12 % účinnější než 7denní léčebné režimy. Proto dnes můžeme doporučit prodloužení eradikační terapie alespoň na 12-14 dní. Je pozoruhodné, že všechny režimy používají inhibitory protonové pumpy jako základní kámen léčby. To je způsobeno určitými farmakodynamickými charakteristikami této skupiny léků. In vitro byla prokázána zejména určitá, i když nepříliš výrazná, vnitřní aktivita inhibitorů protonové pumpy, baktericidní proti Helicobacter Pylori. Liší se mezi léky v této skupině. Mnohem důležitější je, že všechny inhibitory protonové pumpy zvýšením intragastrického pH vytvářejí lepší podmínky pro působení antibakteriálních složek eradikačních schémat: amoxicilinu, klarithramycinu, které se v prostředí s takovými hodnotami pH ukazují jako mnohem stabilnější. a vydrží déle. Zvýšení pH ze 2 na 7 jednotek prodlužuje poločas amoxicilinu 11krát, clarithramycinu 200krát. To samozřejmě zvyšuje účinnost takové kombinace. Další důležitou věcí je, že při takových hodnotách pH začíná aktivní množení Helicobacter Pylori a jsou to právě dělící se bakterie, na které působí antibakteriální složky eradikačního schématu. A proto jsou v kombinaci s antibakteriálními složkami pro eradikační terapii nezbytné inhibitory protonové pumpy. Jsou nezbytné i do budoucna, protože neutralizují účinek dalšího důležitého faktoru agrese na gastroduodenální sliznici, kyseliny chlorovodíkové. Snížením úrovně kyselosti žaludku pomáhají inhibitory protonové pumpy snižovat účinek tohoto škodlivého faktoru na gastroduodenální sliznici. Proto je nutné po ukončení eradikační terapie pokračovat v monoterapii inhibitory protonové pumpy, aby byla zajištěna adekvátní epitelizace sliznice.
Nabízí se otázka: jaký inhibitor protonové pumpy si vybrat z dnes dostupné široké škály léků této skupiny? Upozorňuji na skutečnost, že podle většiny velkých nezávislých mezinárodních studií máme několik inhibitorů protonové pumpy, které mají oproti jiným výrazně výraznější a dlouhodobější antisekreční účinek. Za léčivo s maximální závažností antisekrečního účinku v dávkách, ve kterých se používá, se považuje esomeprazol (Nexium), což je optický izomer omeprazolu. Ve srovnání s jinými inhibitory protonové pumpy vykazuje tento lék výrazně delší a výraznější antisekreční účinek. Je také důležité, že esomeprazol je charakterizován maximální plochou pod křivkou koncentrace-čas, která kvantitativně charakterizuje závažnost tohoto antisekrečního účinku. Dělá to nějaký rozdíl? Ano, samozřejmě, v řadě případů na tom záleží. Zejména ve studii u pacientů trpících duodenálními vředy, která porovnávala esomeprazol a omeprazol, bylo prokázáno, že týdenní trojkombinace esomeprazolem poskytla tak vysokou úroveň potlačení žaludeční sekrece, že bylo možné dosáhnout všech cílů léčby peptického vředu bez následného 1týdenního podávání inhibitoru protonové pumpy v monoterapii. Podobné výsledky, které jsou přímým důsledkem výrazného antisekrečního účinku esomeprazolu, byly získány ve velkém počtu různých klinických studií. Konkrétně studie PAIR PROTOCOL a ITT porovnávaly esomeprazol s pantoprazolem. Podle výsledků těchto studií měla skupina s esomeprazolem významně vyšší míru eradikace než skupina s pantoprazolem. Podle metaanalýzy, která porovnávala účinnost trojitého terapeutického režimu založeného na esomeprazolu a dalších inhibitorech protonové pumpy, nebyla jednorázová dávka esomeprazolu v dávce 3 mg méně účinná než dvojnásobná dávka 40 mg. Přestože byla tendence k výraznějším konečným výsledkům při dvojnásobné dávce, tato data byla nespolehlivá a lze říci, že jednorázová dávka 20 mg esomeprazolu je zcela dostačující. A co je nejdůležitější, nežádoucí účinky u tohoto režimu byly výrazně méně časté než u režimů s jinými inhibitory protonové pumpy.
Jaká jsou pravidla pro používání antiulcerózní antibiotické terapie? Pokud na konci terapie nedojde k úplnému vyléčení, nedojde k eradikaci Helicobacter Pylori, nedoporučuje se tento režim opakovat, protože se s největší pravděpodobností jedná o kmen Helicobacter Pylori rezistentní na antibiotika a je nutné okamžitě převést pacienta na jiný režim. Pokud použití jednoho a poté dalšího léčebného režimu nevede k eradikaci, měla by být stanovena citlivost kmene Helicobacter Pylori na antibiotika obsažená v těchto režimech, aby bylo možné vybrat jeden ze záložních režimů. Výskyt bakterií v těle pacienta rok po léčbě se považuje za recidivu infekce, nikoli za reinfekci, a vyžaduje stanovení účinnějšího záložního eradikačního režimu.
Peptický vřed je ulcerace sliznice žaludku nebo dvanáctníku. Příčinou je porušení nervové a hormonální regulace metabolismu ve sliznici, vylučovací a motorické činnosti trávicího traktu. Mezi faktory, které spouštějí rozvoj tohoto onemocnění, patří nervové a fyzické přetížení, dědičná predispozice, kouření a zneužívání alkoholu, častá konzumace hrubých a kořeněných jídel nebo nepravidelná jídla a suché potraviny, ale i dlouhodobé užívání některých léků (nesteroidní antirevmatika, reserpin a kortikosteroidy). Významný podíl na vzniku vředové choroby se připisuje gramnegativní bakterii Helicobacter pylori, která parazituje na povrchové vrstvě sliznice. Gastritida, kterou způsobuje, je doprovázena zvýšenou sekrecí gastrinu a kyseliny chlorovodíkové a pokud je chronická, může vést ke vzniku vředu. Ta se projevuje bolestí v epigastrické oblasti, dyspepsií (pálení žáhy, říhání, nevolnost a jiné poruchy trávení), zvracením a gastrointestinálním krvácením. V těžkých případech může dojít k perforaci žaludeční stěny doprovázené ostrou (“dýkovitou”) bolestí v horní části břicha.
K léčbě žaludečních vředů a duodenálních vředů se používají různé léky, které se dělí do dvou hlavních skupin:
– látky, které snižují sekreci žaludečních žláz (H2–antihistaminika, inhibitory protonové pumpy, anticholinergika, gangliové blokátory);
— látky, které mají ochranný účinek na sliznici (gastroprotektory).
Ke zmírnění příznaků dyspepsie u peptických vředů se také používají antacida, o kterých jsme hovořili výše.
Hlavní vlastnosti cholin- a gangliových blokátorů jsou popsány v kapitole 2.2 „Léky ovlivňující autonomní nervový systém“. Nyní bychom vám rádi představili další léky používané v léčbě. peptický vřed žaludku a dvanáctníku.
H2– antihistaminika
Vytvoření N2-antihistaminika jsou považována za jeden z největších úspěchů medicíny 1988. století. V roce 1972 mu byla udělena Nobelova cena. První lék této skupiny, burimamid, byl získán v roce XNUMX. Pak přišel cimetidin (1975), ranitidin (1979) i famotidin (1984). Od léku k léku v této sérii se síla účinku zvyšuje a rozsah nežádoucích účinků se snižuje.
Když jsme hovořili o antacidech, již jsme zaznamenali účast gastrin и histaminu při produkci kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Blokování H2-histaminové receptory a tím, že se zabrání jejich excitaci, je možné snížit produkci kyseliny chlorovodíkové a snížit objem žaludeční šťávy.
Hlavní účinek H2-antihistaminika – snížení sekrece kyseliny chlorovodíkové a pepsin a tedy „agresivita“ žaludeční šťávy.
Od svého vzniku N2-antihistaminika získala status „zlatého standardu“ v léčbě žaludečních a dvanáctníkových vředů a udržela si jej až do příchodu vysoce selektivních antisekrečních látek – inhibitorů protonové pumpy. Kromě toho se tyto léky používají v refluxní ezofagitida, Zollinger-Ellisonův syndrom (kombinace žaludečních a duodenálních vředů s nezhoubným nádorem z buněk slinivky břišní), dyspepsie.
Tyto léky mají samozřejmě i vedlejší účinky. Při rychlém ukončení léčby se může objevit abstinenční syndrom. Proto před dokončením léčby byste se měli navíc poradit se svým lékařem. Cimetidin, kromě svého antihistaminového účinku, narušuje práci mužských pohlavních hormonů (androgeny), které blokují jejich receptory. U mužů to může být spojeno s dočasnou impotencí a zvětšením mléčných žláz. Někdy způsobuje změny v krvi, průjem, bolesti hlavy a další nežádoucí účinky. Cimetidin také inhibuje přeměnu jiných léků v játrech (biotransformace), proto léky předepsané na jeho pozadí budou působit silněji a déle. Méně výrazné nežádoucí účinky způsobují ranitidin a famotidin, pozdější zástupci této třídy léků. Ranitidin je 4-5krát účinnější než cimetidin. Famotidin zase předčí ranitidin v protivředové aktivitě a podporuje nejen rychlé hojení vředu, ale také zabraňuje jeho relapsu (opakované exacerbaci onemocnění).
Vzhledem k tomu, že role Helicobacter pylori ve vývoji peptických vředů se stala známou, byl vytvořen nový lék ranitidin citrát bismutitý, který kombinuje H2– antihistaminová aktivita s baktericidní.
Inhibitory protonové pumpy
V kapitole 1.3. „Jak léky léčí. » Již jsme zmínili, že jedním z možných mechanismů účinku léků je řízení práce buněčných iontových kanálů, například zapínání nebo vypínání tzv. „iontových pump“. Blokátory iontových kanálů jsou novou třídou protivředových léků, jejichž prvním zástupcem byl omeprazol. V tomto případě mluvíme o protonové pumpě, která zajišťuje uvolňování vodíkových iontů z buňky do dutiny žaludku, kde interagují s ionty chloru a tvoří kyselinu chlorovodíkovou. Pumpa funguje pouze s pomocí speciálního intracelulárního enzymu. Léky této třídy nevratně vážou tento enzym a inhibují jeho aktivitu. V důsledku toho je blokována tvorba kyseliny chlorovodíkové.
Omeprazol a další inhibitory protonové pumpy (lansoprazol, pantoprazol) působí velmi selektivně, snižují celkový objem žaludeční šťávy, inhibují tvorbu pepsinu a navíc mají gastroprotektivní vlastnosti. Jsou účinné v peptický vřed žaludku a dvanáctníku, ulcerózní ezofagitida (jícnový vřed), Zollinger-Ellisonův syndrom.
Gastroprotektory
Tyto léky přímo chrání žaludeční sliznici před škodlivými účinky kyselin, zásad, enzymů a dalších chemických nebo fyzikálních faktorů. Pomáhají mu udržovat jeho strukturu a základní funkce a jsou určeny zejména k léčbě žaludečních vředů a vředů na dvanácterníku. Mezi tyto fondy patří především sukralfát и vizmut tripotasium dicitrát. Vlivem kyseliny chlorovodíkové tvoří mechanickou ochrannou vrstvu na povrchu sliznice a jejích vředů.
Sukralfát je hlinitá sůl sulfatované sacharózy, která v kyselém prostředí polymeruje za vzniku lepivé látky, která pokrývá povrch vředu. Nesmí se užívat společně s antacidy a přípravky snižujícími sekreci kyseliny chlorovodíkové (nedojde k polymeraci tridraselný dicitrát vizmutitý je želatinová (koloidní) suspenze, která působením kyseliny chlorovodíkové vytváří sediment, který ulpívá na sliznici).
Dalším typem gastroprotektorů jsou léky zvyšující ochrannou funkci sliznice a její schopnost odolávat poškození. Takto funguje například syntetický derivát. prostaglandin – misoprostol. Pro její normální fungování hrají důležitou roli prostaglandiny, které jsou syntetizovány v buňkách sliznice. Zvyšují regeneraci a odolnost buněk, zlepšují mikrocirkulaci ve sliznici, inhibují sekreci kyseliny chlorovodíkové a zvyšují tvorbu hlenu. Tyto léky jsou nejúčinnější pro prevenci ulcerózních lézí žaludeční sliznice při dlouhodobém užívání nesteroidních protizánětlivých léků. Při akutním rozvoji žaludečního vředu jsou znatelně horší než jiné protivředové léky. Navíc často způsobují průjem, což také omezuje jejich použití.