Akutní a chronická respirační onemocnění zůstávají v současnosti naléhavým problémem, neboť zaujímají první místo mezi onemocněními vedoucími k dočasné ztrátě pracovní schopnosti [1]. Mezi nimi je chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) jedním z nejčastějších respiračních onemocnění.
Je považována za „nemoc století“ kvůli neustálému nárůstu nemocnosti, invalidity a úmrtnosti a také kvůli kolosálním škodám způsobeným společnosti [2]. Podle WHO je CHOPN čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na světě. Každý rok zemře na CHOPN přibližně 2,75 milionu lidí, což představuje 4,8 % úmrtí ze všech příčin [2, 3]. Účinnost léčebných opatření přijatých k zastavení progrese CHOPN závisí na možnostech léčby chronického zánětu jako hlavního článku patogeneze CHOPN (tab. 1).
Mezinárodní dokument „Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease“ (GOLD) [2] hovoří o nutnosti hledat způsoby, jak účinně potlačit zánět, vedle užívání glukokortikosteroidů (GCS). Systémové GCS při dlouhodobém užívání vedou k velkému počtu nežádoucích reakcí a nesteroidní antirevmatika (NSAID) nemají selektivní aktivitu ve vztahu k dýchacím cestám. V tomto ohledu je tvorba a studium léků (DR) pro léčbu zánětlivého procesu v dýchacích cestách naléhavým problémem naší doby, jehož řešení může zlepšit výsledky mnoha respiračních onemocnění [1].
Velké naděje jsou vkládány do nové generace inhibitorů prozánětlivých mediátorů nebo jejich receptorů jako dlouhodobé protizánětlivé terapie u pacientů s CHOPN. Jedním takovým lékem je fenspirid [4]. Přestože fenspirid nelze na základě chemické struktury a mechanismu účinku klasifikovat jako steroid nebo NSAID, je to lék s protizánětlivým účinkem, který inhibuje metabolismus kyseliny arachidonové. V současné době existuje několik skupin léků, které působí protizánětlivě tím, že ovlivňují různé úrovně metabolismu kyseliny arachidonové: fenspirid snižuje tok vápenatých iontů do buňky, který je zodpovědný za aktivaci fosfolipázy (PL) A2; GCS blok PLA2, stimulující syntézu; NSAID inhibují cyklooxygenázovou dráhu tvorby prostaglandinů (Pg) a tromboxanu; Blokátory leukotrienů (LT) inhibují lipoxygenázovou dráhu tvorby LT (obr. 1) [5].
V roce 2014 se objevil nový lék fenspirid – Eladon (registrace v ruském státním registru léčiv od ). Eladon je protizánětlivá látka s antiexsudativním účinkem, která zabraňuje rozvoji bronchospasmu. Vykazuje antagonismus s mediátory zánětu a alergie: serotonin, histamin (na úrovni receptorů), bradykinin. Snižuje produkci různých zánětlivých faktorů (cytokiny, deriváty kyseliny arachidonové, volné radikály).
Indikace k použití fenspiridu (Eladon): onemocnění horních a dolních cest dýchacích, jako je nazofaryngitida, laryngitida, tracheobronchitida, akutní a chronická bronchitida, respirační příznaky (kašel, chrapot, bolest v krku) při spalničkách, černém kašli a chřipce.
Pokyny uvádějí, že léčba fenspiridem nenahrazuje antibakteriální terapii a nemůže sloužit jako důvod k odložení adekvátního podání antibakteriálních léků, pokud existují indikace pro jejich použití.
Protizánětlivý účinek fenspiridu u chronického zánětu se projevuje na různých úrovních dýchacích cest. V horních cestách dýchacích, průdušnici a distálních úsecích fenspirid snižuje hyperplazii pohárkových buněk vylučujících mucin, snižuje objem sekretu a obsah hexózy a fruktózy v sekretu. Z farmakologického hlediska má fenspirid podle mechanismu účinku podobně jako steroidy inhibiční účinek na aktivitu PLA2, zatímco pokud kortikosteroidy inhibují aktivitu PLA2 indukcí syntézy speciálního, pak fenspirid blokuje transport Ca2+ iontů nezbytných pro aktivaci PLA2. Z hlediska místa aplikace protizánětlivého působení a účinnosti kaskády kyseliny arachidonové je tedy fenspirid srovnatelný s kortikosteroidy a stejně jako ony přerušuje tvorbu Pg a tromboxanu i LT. Fenspirid však není steroidní hormon, takže jeho užívání není doprovázeno vedlejšími účinky typickými pro steroidy.
Mechanismus účinku fenspiridu byl dosud studován také ve vztahu k jeho antihistaminovému účinku (blokuje receptory) a účinku na volné radikály. Lék snižuje tvorbu peroxidu vodíku přibližně o 30 % a potlačuje tvorbu malondialdehydu o 43 %. Fenspirid zároveň ovlivňuje ranou fázi buněčné produkce volných radikálů. Je také indikován bronchodilatační účinek tohoto léku, což je vysvětleno skutečností, že fenspirid je α a způsobuje specifickou inhibici fosfodiesterázy, enzymu zapojeného do katabolismu cyklického adenosinmonofosfátu, a také zabraňuje kontrakci hladkého svalstva způsobené acetylcholinem, serotoninem, látkou P, neurokininy, LTD4 a tento účinek je nespecifický a vztahuje se na všechny kontraktilní látky. Na experimentálních modelech in vitro a in vivo byl studován vliv fenspiridu na uvolňování tromboxanu B, Pg (D2 a 9α11β, F2α) a LT (C4, D4) a také na syntézu derivátů kyseliny arachidonové. Data získaná v těchto studiích autoři shrnuli následovně: fenspirid snižuje tvorbu metabolitů prostacyklinu a hladinu tromboxanu v komplexu s PgE. Fenspirid má tedy jedinečný farmakologický účinek na zánětlivé procesy probíhající v dýchacích orgánech, který se liší od účinku kortikosteroidů [4]. Na rozdíl od NSAID inhibuje fenspirid-hydrochlorid syntézu Pg, aniž by způsobil akumulaci LT. Z tohoto důvodu nemá nežádoucí účinky NSA (ulcerogenní, hypersenzitivní reakce apod.) (obr. 2) [11].
Klinické projevy účinku fenspiridu se projevují snížením množství a změnou kvality secernovaného sputa, což je spojeno se snížením tvorby a sekrece sekretu (ačkoli nemá mukolytický ani expektorační účinek), zlepšením mukociliárního transportu, což vede ke snížení obstrukce a obstrukce dýchacích cest, ke zlepšení klinického stavu pacientů a následně i ke zlepšení klinického stavu. Obvykle může být lék předepsán jako doplňková léčba pacientům s akutními respiračními virovými infekcemi (ARVI), během exacerbací chronických broncho-obstrukčních stavů a pro prevenci exacerbací CHOPN. V případě potřeby lze kombinovat s antibakteriálními a antipyretiky, bronchodilatancii, GCS apod. [5].
Popsaný protizánětlivý účinek fenspiridu poskytuje základ pro jeho široké využití v klinické praxi. Výsledky jeho použití však nebyly vždy uspokojivé (v tomto případě je třeba vzít v úvahu metody hodnocení účinnosti léku, jakož i stadia onemocnění, ve kterých byl předepsán). Vzhledem k nepřímé povaze svého protizánětlivého účinku není fenspirid nouzovou pomůckou, která působí okamžitě, jako jsou β2[11] agonisté u astmatu nebo nitráty u anginy pectoris. Ke snižování závažnosti hlavních klinických projevů chronického zánětu u CHOPN (kašel, tvorba sputa, dušnost) pod vlivem fenspiridu dochází pomalu. Je třeba vzít v úvahu, že ve stádiích CHOPN nejsou respirační příznaky určovány pouze a ne tak chronickým zánětem (i když je samozřejmě přítomen), ale ve větší míře strukturálními změnami: emfyzém, peribronchiální fibróza, slabost dýchacích svalů atd., které žádný protizánětlivý lék neovlivní. Pro objektivizaci účinnosti fenspiridu je proto nutné vzít v úvahu stadium CHOPN, přítomnost doprovodných onemocnění a charakteristiky jeho terapeutického účinku [6, 7].
Protizánětlivá účinnost fenspiridu u pacientů s akutními a chronickými onemocněními horních a dolních cest dýchacích byla prokázána v četných klinických studiích v různých zemích světa [8]. V roce 2000 byly také provedeny multicentrické randomizované otevřené kontrolované klinické studie o použití fenspiridu v Rusku [11].
Protizánětlivá účinnost fenspiridu byla potvrzena výsledky multicentrické, otevřené, randomizované, kontrolované studie ESKULAP, které se zúčastnilo 730 pacientů ve věku 20–55 let s různými nozologickými formami ARVI. Údaje ze studie nám umožnily dospět k závěru, že použití fenspiridu v komplexní léčbě umožňuje úlevu od příznaků ARVI v kratším čase, čímž se zkracuje doba zotavení pacientů a obnovuje se jejich schopnost rychleji pracovat a také se snižují náklady na léčbu [9, 10].
Multicentrická srovnávací studie „Era“ rovněž prokázala zkrácení doby vymizení příznaků u akutních respiračních onemocnění horních cest dýchacích (sinusitida, faryngitida, laryngitida, tracheitida, bronchitida). Kromě toho vědci poznamenali, že dřívější podávání fenspiridu přispívá k rychlejšímu vymizení klinických projevů respirační infekce, a tedy i snížení pravděpodobnosti komplikací [5].
V práci prováděné na Spolkové státní rozpočtové vzdělávací instituci vyššího odborného vzdělávání, Akademie pojmenovaná po Ruské ministerstvo obrany (město ) prokázalo účinnost fenspiridu při léčbě mladých pacientů s komunitní pneumonií. Analýza dat ukázala snížení trvání, intenzity a produktivity kašle během léčby fenspiridem. Bylo zjištěno, že použití tohoto léku u pacientů s pneumonií s pleurální reakcí zmírňuje bolest mnohem rychleji [10, 12, 13].
Studiu účinků fenspiridu používaného v komplexní léčbě pacientů s CHOPN bylo věnováno velké množství studií. Multicentrická, dvojitě zaslepená studie ukázala, že léčba fenspiridem u pacientů s CHOPN po dobu 6 měsíců. vedly ke spolehlivému zvýšení průchodnosti průdušek a snížení potřeby použití theofylinu a sympatomimetik [1, 14]. V Hlavní vojenské klinické nemocnici pojmenované po (Moskva) byla provedena otevřená studie účinnosti a bezpečnosti užívání fenspiridu po dobu 3–12 měsíců. u pacientů se středně těžkou CHOPN mimo exacerbaci. Bylo zjištěno, že během období užívání fenspiridu nedošlo v žádném případě k exacerbaci CHOPN. Navíc o 12 měsíců. Během sledovaného období došlo k výraznému zlepšení jak klinických, laboratorních, endoskopických a funkčních ukazatelů, tak i ukazatelů kvality života (byl použit dotazník Nemocnice sv. Jiří) [1, 15]. V další studii byl sledován vliv fenspiridu na průběh exacerbace CHOPN u 30 pacientů. Lék byl předepsán 2krát denně po dobu 3 měsíců. Na konci léčby se zastavil kašel a tvorba sputa a snížila se dušnost. Zlepšily se indexy zevní respirační funkce, zejména u pacientů se smíšeným typem poruch s převahou restrikce [1, 16]. Zaměstnanci Ústředního výzkumného ústavu tuberkulózy Ruské akademie lékařských věd zaznamenali výrazný klinický účinek fenspiridu u CHOPN I. stupně a také pozitivní účinek léku na ukazatele bronchiální obstrukce [1, 17].
Zajímavé jsou výsledky otevřené srovnávací studie terapie ipratropium bromidem ve srovnání s použitím kombinace tohoto anticholinergika s fenspiridem u CHOPN. Ukázalo se, že kombinovaná terapie byla provázena snížením závažnosti dušnosti, pozitivní dynamikou charakteru sputa a jeho separace a tendencí k výraznému snížení závažnosti kašle. Také u této kombinace bylo pozorováno zlepšení ventilační funkce plic, pokles cytózy, procentuálního a absolutního obsahu neutrofilů, absolutního obsahu lymfocytů a eozinofilů v indukovaném sputu. U pacientů užívajících fenspirid došlo ke statisticky významnému snížení hladin séra a sputa tumor necrosis factor-α (TNF-α), stejně jako interleukinu ve sputu (IL)-8 [23]. Randomizovaná multicentrická studie účinnosti fenspiridu u CHOPN byla provedena ve 12 centrech v Polsku. Na pozadí terapie fenspiridem se zlepšila kvalita a kvantita sputa, snížil se počet exacerbací a jejich délka [18]. Randomizovaná studie kombinované léčby tiotropiumbromidem a fenspiridem, provedená v Chabarovsku (RF), ukázala, že u pacientů s CHOPN kombinovaná léčba zlepšila mikrodisperzní transport bronchiální sekrece [19].
V současné době tedy existuje rozsáhlá základna důkazů o pozitivním účinku fenspiridu na CHOPN. Tuzemští i zahraniční autoři proto stále častěji zařazují fenspirid do doporučení pro léčbu tohoto onemocnění [1].
Účinnost a bezpečnost použití fenspiridu v léčbě pacientů s akutní a chronickou rinosinusitidou (RS) byla prokázána v řadě klinických studií v Rusku i v zahraničí [20–21]. Bylo zjištěno, že při akutní RS na pozadí léčby tímto lékem rychleji mizí bolesti hlavy, ustává výtok z nosu, obnovuje se dýchání nosem a čich, normalizuje se tělesná teplota a rinoskopický obraz nosní dutiny [20, 21]. Všichni autoři hodnotili pozitivní vliv léku na transportní funkci řasinkového epitelu nosní sliznice, k jehož obnově dochází v kratší době. Zkrácení doby zotavení pacienta bylo také zaznamenáno, když byl fenspirid zařazen do komplexní léčby pacientů s akutní RS [22].
Analýza výsledků výzkumu nám umožňuje vyvodit následující závěry:
1. Použití fenspiridu v komplexní terapii umožňuje úlevu od příznaků ARVI v kratším čase, čímž se zkracuje doba zotavení pacientů a obnovuje se jejich schopnost rychleji pracovat a také se snižují náklady na léčbu pacientů s ARVI.
2. U pacientů s exacerbací chronické neobstrukční bronchitidy a CHOPN pomáhá kombinace fenspiridu s bronchodilatancii (ipratropium bromid) zmírnit příznaky kašle a množství sputa, jakož i počet a trvání exacerbací. Pro dosažení protizánětlivého účinku u pacientů se stabilní mírnou CHOPN je žádoucí dlouhodobé užívání fenspiridu jako součást základní terapie. Díky multifaktoriálnímu mechanismu účinku a schopnosti přímo ovlivňovat patogenetické vazby bronchopulmonální patologie může mít fenspirid pozitivní vliv na pacienty s chronickou bronchitidou a CHOPN jak ve stabilizovaném stavu, tak v průběhu exacerbace onemocnění.
3. Nežádoucí účinky hlášené u fenspiridu byly malé a nevyžadovaly vysazení léku, což ukazuje na jeho bezpečnost.
Výše uvedené výhody fenspiridu umožňují široké využití při léčbě zánětlivých onemocnění dýchacích cest infekčního i neinfekčního charakteru.
S příchodem ruského fenspiridu Eladon (VERTEX, ) na tuzemském trhu v roce 2014 se protizánětlivá léčba fenspiridem stala pro pacienty dostupnější.
Fenspirid působí protizánětlivě a brání rozvoji bronchospasmu díky interakci různých vzájemně propojených mechanismů: – má antagonistickou aktivitu na úrovni H1-histaminových receptorů a má antispasmodický účinek podobný papaverinu; — snižuje produkci různých zánětlivých faktorů (cytokiny, TNFα, deriváty kyseliny arachidonové, volné radikály), z nichž některé mohou mít i bronchokonstrikční účinek.
| Производитель | Pharmtechnology LLC, Bělorusko |
| Účinná látka | fenspirid hydrochlorid |
| kategorie | Léky |
Analogy fenspiridu
Erespal
Aktivní složka: fenspirid