Látka je obsažena i v přípravcích ve formě disodný nebo trisodná sůl.
Chemické vlastnosti
Zoledronát je látka, která má selektivní účinek na metabolismus kostí. Kyselina zoledronová byla registrována švýcarskou společností Novartis. Droga má schopnost potlačit aktivitu osteoklasty a je široce používán v léčbě osteoporóza. Také léky založené na této sloučenině mají přímé protinádorové vlastnosti.
Látka jsou malé bílé krystaly (prášek). Je vysoce rozpustný v 0,1 roztoku hydroxid sodný, ale je špatně rozpustný ve vodě a roztoku kyseliny chlorovodíkové. Produkt je prakticky nerozpustný v organických roztocích. Molekulová hmotnost sloučeniny = 272,09 gramů na mol.
Hojně se používají i radiofarmaka 99mTc-zoledronová kyselina, který se používá při diagnostice patologií kostní tkáně. Droga se používá k výrobě kostní scintigrafie, odhalit lytické metastázy a různé kosterní léze neonkogenní povahy.
Farmakologický účinek
Droga inhibuje kostní resorpce.
Farmakodynamika a farmakokinetika
Mechanismus účinku léku není dosud zcela objasněn, nicméně během klinických a laboratorních studií se podařilo identifikovat řadu faktorů, které pozitivně ovlivňují kostní metabolismus. Mimo živý organismus (in vitro) látka inhibuje aktivitu a vyvolává apoptóza osteoklastů. Pod vlivem léku jsou procesy blokovány resorpce chrupavky a kostní tkáně. Také snižuje aktivitu osteoklasty a vápník se aktivně uvolňuje z kostní tkáně (nejčastěji je proces indukován nádorovými buňkami).
Při provádění klinických studií léku na pacientech s hyperkalcémiezapříčiněno zhoubné nádory Bylo prokázáno, že tato látka po jednorázovém podání výrazně snižuje hladinu fosforu a vápníku v krvi. Proces je doprovázen zvýšením intenzity vylučování fosforu a vápníku v moči.
Bylo prokázáno, že při výskytu zhoubných nádorů v těle a kostní metastázy Hlavním mechanismem rozvoje hyperkalcémie je hyperaktivace buněk osteoklastů. V důsledku toho se zvyšuje kostní resorpce, hladina vápníku v krvi se výrazně zvyšuje. Tyto procesy vyvolávají polyurie, poruchy trávení, dehydratace, snížená rychlost glomerulární filtrace v ledvinách (dále zvyšuje hladinu Ca). Proto by při léčbě pacientů trpících hyperkalcémií v důsledku rozvoje maligních novotvarů neměla být zanedbávána suprese kostní resorpce.
Ve dvou identických, dvojitě zaslepených, randomizovaných studiích zahrnujících 185 pacientů s hyperkalcémií se intravenózní podání 4 mg kyseliny zoledronové po dobu 5 minut ukázalo jako nebezpečné. Vysoká rychlost infuze zvyšuje pravděpodobnost selhání ledvin a onemocnění jater. Když však byla rychlost snížena na 4 mg za 15 minut, výskyt nežádoucích účinků se snížil.
10 dní po zahájení léčby zoledronátem mělo 88 % pokusných osob normalizované hladiny vápníku v krvi. Bylo také prokázáno, že dávka 4 mg denně je dostatečná. Podávání 8 mg nezvýšilo účinnost léčby, ale vedlo k rozvoji nefrotoxický и hepatotoxické účinky.
U pacientů, jejichž tělo dobře reagovalo na léčbu, byla doba, než došlo k relapsu, 30 dnů, doba kompletní tělesné odpovědi byla 32 dnů.
Při studiu pacientů s hojnými nádory a kostní metastázy (rakovina prsu, mnohočetný myelom, rakovina prostaty, jiné pevné nádory) bylo léčivo podáváno v dávce 4 mg denně po dobu 9, 12 nebo 15 měsíců, v závislosti na typu nádoru. V průměru došlo ke snížení pravděpodobnosti rozvoje negativních událostí spojených s kosterním systémem (zlomeniny, bolestivý syndrom) ze 44 na 33 %.
Bezpečnost a účinnost této látky při léčbě jiných typů hyperkalcémie nebyla studována.
Lék v terapeutických dávkách neměl při pokusech na myších a krysách žádný účinek. karcinogenní nebo mutagenní vliv na zvířecí tělo.
Užívání léku u zvířat způsobilo snížení plodnosti, zvýšení počtu preimplantačních ztrát, inhibice ovulace. Lék měl také negativní vliv na průběh těhotenství, přežití potomků, rozvíjely se kosterní malformace a výrazně se zvýšila úmrtnost matek.
Při provádění intravenózní infuze se maximální koncentrace léčiva v krvi dosáhne na konci postupu. Poté dochází k třífázovému poklesu koncentrace kyseliny zoledronové v krevní plazmě. AUC látky je přímo úměrná dávce v rozmezí 2 až 16 mg.
Lék se špatně váže na krevní bílkoviny, ne více než 22%. Tato sloučenina neinhibuje systém cytochromu P450, není metabolizován. Méně než 3 % podané látky se z těla vyloučí stolicí, zbytek močí. Určité množství léčiva se váže na kostní tkáň. Poločas rozpadu je asi den. Stopová množství léku lze detekovat v krvi 48 hodin po intravenózní infuzi.
Když se doba podávání 4 mg léčiva prodlouží z 5 na 15 mg, pozoruje se pokles plazmatické koncentrace přibližně o 34 %, zatímco AUC se zvýší o 10 %.
Indikace pro použití
Přípravky kyseliny zoledronové jsou předepsány:
- jako součást komplexní terapie pro osteolytický, smíšený, osteoblastické kostní metastázy solidních nádorů;
- pacientů s osteolytická ložiska s vícenásobným myelom;
- nahyperkalcemiespojené s růstem maligních novotvarů.
Kontraindikace
Lék nelze použít:
- na alergie na jeho složky, účinnou látku nebo jiné bisfosfonáty;
- těhotné a kojící ženy.
Je třeba dávat pozor:
- v případě závažných poruch ledvin (nedostatečný výzkum);
- pacienti s jaterním selháním;
- na astma citlivé na aspirin.
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky plynoucí z intravenózního podání látky jsou nejčastěji menší.
na hyperkalcemiezpůsobené maligními novotvary jsou pozorovány následující:
Ve většině případů není nutná žádná specifická léčba k odstranění nežádoucích reakcí, symptomy zmizí samy během 1-2 dnů.
U pacientů s mnohočetný myelom и kostní metastázy pozorované solidní nádory:
- závratě parestézie, bolest hlavy, hyperstezie, deprese, nespavost, úzkost;
- neutropenieinfekční a zánětlivá onemocnění horních cest dýchacích, dušnost;
- anémie, kašel, nevolnost a zvracení, ztráta chuti k jídlu;
- bolest zad, kostí a svalů;
- dermatitida, vypadávání vlasů, zvýšená tělesná teplota, zvýšená únava;
- slabost, zimnice, otoky paží a nohou, ztráta hmotnosti;
- progrese nádoru, dehydratace, infekce močového ústrojí;
- o úroveň výš kreatinin v krevním séruhypokalcémie, hyper- nebo hypomagnezémie,hypofosfatémie;
- renální nedostatečnost.
Během postmarketingových studií bylo zjištěno, že užívání kyseliny zoledronové může způsobit:
- osteonekróza čelisti (při extrakci zubu nebo jiných invazivních stomatologických výkonech);
- silná muskuloskeletální bolest vedoucí k invaliditě;
- uveitida, episkleritida, zánět duhovky, orbitální edém, sklerit,konjunktivitida(někdy místní lidé pomáhali odstraňovat nemoci steroidy);
- zřídka – angioedém, bronchospasmus, anafylaktický šok;
- třes, poruchy chuťových vjemů, hyperestézie;
- rozmazané vidění, suchost sliznic ústní dutiny;
- zvýšená záchvatová aktivita, bradykardiemdloby, snížený nebo zvýšený krevní tlak;
- hyperkalémie,hypernatrémie;
- hematurie, proteinurie;
- vleklé syndrom podobný chřipce (více než měsíc);
- Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza.
Kyselina zoledronová, návod k použití (způsob a dávkování)
Lék se podává pomalu, intravenózně, kapáním. Doba trvání infuze je minimálně 15 minut.
Frekvence podávání roztoku závisí na indikacích, léčebném režimu předepsaném lékařem a jeho účinnosti. Zpravidla se na jednu infuzi používá 4 až 8 mg účinné látky.
Pro eliminaci hyperkalcemie u maligních nádorů je předepsána jedna intravenózní infuze 4 mg léku po dobu 15 minut nebo déle. Lék může být znovu použit přísně podle doporučení lékaře, ne méně než jeden týden po první infuzi.
Během léčby je nutné zajistit normální hydrataceje indikováno zavedení fyziologických roztoků. Diuréza by měla zůstat na 2 litrech denně.
na mnohočetný myelom и kostní metastázy solidních nádorů Předepište 4 mg léku, intravenózně, pomalu. Proceduru se doporučuje opakovat každé 3-4 týdny. Průběh léčby je až rok, podle indikací.
Kromě toho musí pacienti užívat multivitamíny, vitamín D (400 IU za den) a vápníku (0,5 gramu denně).
Nadměrná dávka
Nebyly zaznamenány žádné případy akutního předávkování kyselinou zoledronovou, a to ani při užívání 32 mg léku během 5 minut.
Při neustálém používání velkých dávek může dojít k následujícímu: hypofosfatémie, hypokalcémie, hypomagnezémie. Jako léčba se podává intravenózně glukonát vápenatý, síran hořečnatý и fosforečnan draselný nebo sodík, odstranit nepříjemné příznaky.
Interakce
Příjem aminoglykosidy и bisfosfonáty může vést k trvalému a dlouhodobému poklesu hladiny vápníku v séru.
Při kombinaci léku je třeba postupovat opatrně nefrotoxické léky, tím se zvyšuje zátěž ledvin.
Podmínky prodeje
Musíte mít předpis.
Podmínky skladování
Injekční roztok se skladuje na chladném místě, v původním obalu, mimo dosah dětí.
Po otevření lze lék uchovávat při teplotě 2 až 8 stupňů Celsia po dobu XNUMX hodin.
Datum vypršení platnosti
Zvláštní instrukce
Před každou novou injekcí kyseliny zoledronové je nutné stanovit hladinu sérového kreatininu. Pokud mají pacienti s kostními metastázami selhání ledvin, nelze lék použít.
Během léčby je nutné sledovat hladinu fosfor, kreatinin, vápník, hořčík, hematokrit и hemoglobin.
Před zahájením léčby u pacientů s hyperkalcémievyplývající z maligního nádoru, je nutné provést dehydratace. Používejte s extrémní opatrností kličková diuretika.
pro děti
Údaje o bezpečnosti a účinnosti lékové terapie u dětí nejsou dostatečné. Vzhledem k tomu, že v průběhu léčebného procesu dochází k dlouhodobému ukládání v kostní tkáni, nedoporučuje se tuto látku předepisovat osobám mladším 18 let. Terapie je možná na doporučení lékaře, pokud potenciální přínos převáží riziko pro dítě.
Starší
Klinické studie neodhalily žádné rozdíly v účinnosti a výskytu nežádoucích účinků u mladých lidí a pacientů starších 65 let. Je však třeba vzít v úvahu, že stav ledvin se s věkem zhoršuje a při léčbě starších pacientů je nutné pravidelně kontrolovat jejich funkci.
Během těhotenství a kojení
Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny žádné studie o bezpečnosti léku u těhotných žen, léčba přípravkem Zoledronic acid Sandoz během těhotenství se neprovádí. Rovněž pokud žena během terapie otěhotní, musí být informována o možných malformacích plodu. Během léčby je nutné používat spolehlivé metody antikoncepce. Doporučuje se ukončit kojení.