Farmakologický účinek – hypoglykemický.
Farmakodynamika
Inzulin glargin je analog lidského inzulinu získaný rekombinantní DNA bakterií tohoto druhu Escherichia coli (kmeny K12).
Inzulin glargin je vyvinut jako analog lidského inzulinu, který se vyznačuje nízkou rozpustností v neutrálním prostředí. Ve složení léku Lantus ® SoloStar ® je zcela rozpustný, což je zajištěno kyselou reakcí injekčního roztoku (pH 4). Po podání do podkožního tuku je kyselá reakce roztoku neutralizována, což vede k tvorbě mikroprecipitátů, ze kterých se kontinuálně uvolňuje malá množství inzulínu glargin, což poskytuje předvídatelný, hladký (bez vrcholů) profil křivky koncentrace-čas. jako prodloužený účinek léku.
Inzulin glargin je metabolizován na dva aktivní metabolity M1 a M2 (viz Farmakokinetika).
Vazba na inzulínové receptory: Kinetika vazby na specifické inzulínové receptory pro inzulín glargin a jeho metabolity, M1 a M2, je velmi podobná kinetice lidského inzulínu, a proto je inzulín glargin schopen vykazovat biologický účinek podobný jako u endogenního inzulínu.
Nejdůležitější působení inzulínu a jeho analogů, vč. a inzulín glargin, je regulace metabolismu glukózy. Inzulin a jeho analogy snižují koncentrace glukózy v krvi stimulací vychytávání glukózy periferními tkáněmi (zejména kosterním svalstvem a tukovou tkání) a inhibicí tvorby glukózy v játrech.
Inzulin potlačuje lipolýzu v adipocytech a inhibuje proteolýzu a současně zvyšuje syntézu proteinů.
Prodloužené působení inzulínu glargin přímo souvisí se sníženou rychlostí jeho absorpce, což umožňuje použití léku jednou denně. Po subkutánním podání dochází k nástupu účinku v průměru po 1 hodině. Průměrná doba účinku je 1 hodin, maximum je 24 hodin jednotlivci nebo v rámci stejné osoby.
Účinnost Lantus ® SoloStar ® u dětí starších 2 let s diabetes mellitus 1. typu byla prokázána. Navíc u dětí ve věkové skupině 2–6 let byl výskyt hypoglykémie s klinickými projevy při použití inzulínu glargin nižší. během dne a v noci ve srovnání s použitím izofanového inzulínu (v tomto pořadí průměrně 25,5 epizod oproti 33 epizodám na pacienta během jednoho roku). V pětiletém sledování pacientů s diabetes mellitus 2. typu nebyly pozorovány signifikantní rozdíly v progresi diabetické retinopatie při léčbě inzulinem glargin ve srovnání s inzulinem isofanem.
Vazba na receptor inzulínu podobný růstový faktor 1 (IGF-1): Afinita inzulínu glargin k receptoru IGF-1 je přibližně 5–8krát vyšší než u lidského inzulínu (ale přibližně 70–80krát nižší než u IGF-1). 1), Ve stejnou dobu ve srovnání s lidským inzulínem mají metabolity inzulínu glargin M2 a M1 poněkud nižší afinitu k receptoru IGF-XNUMX.
Celková terapeutická koncentrace inzulínu (inzulín glargin a jeho metabolity) stanovená u pacientů s diabetem 1. typu byla významně nižší než koncentrace potřebná pro poloviční maximální vazbu na receptory IGF-1 a následnou aktivaci mitogenně-proliferativní dráhy spouštěné prostřednictvím IGF- 1 receptory. Fyziologické koncentrace endogenního IGF-1 mohou aktivovat mitogenně-proliferativní dráhu; avšak terapeutické koncentrace inzulínu stanovené během inzulínové terapie, včetně léčby Lantus® SoloStar®, jsou významně nižší než farmakologické koncentrace potřebné k aktivaci mitogenně-proliferativní dráhy.
Výzkum ORIGIN (snížení výsledku s počáteční intervencí s glarginem) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná studie provedená u 12537 2 pacientů s vysokým rizikem rozvoje kardiovaskulárního onemocnění a zhoršenou glykémií nalačno (IFG), poruchou glukózové tolerance (IGT) nebo časným stadiem diabetes mellitus 1. typu Účastníci studie byli randomizováni do skupin (1 :6264): skupina pacientů užívajících inzulín glargin (n=5,3), který byl titrován tak, aby bylo dosaženo koncentrace glukózy v krvi nalačno (FBG) ≤6273 mmol, a skupina pacientů dostávajících standardní léčbu (n=XNUMX). Primárním cílovým parametrem studie byla doba do prvního výskytu kardiovaskulární smrti, prvního nefatálního infarktu myokardu nebo první nefatální cévní mozkové příhody a sekundárním koncovým bodem byla doba do prvního výskytu kterékoli z výše uvedených komplikací nebo do doby do první revaskularizační výkon (koronární, karotidové nebo periferní tepny nebo před hospitalizací pro rozvoj srdečního selhání).
Sekundárními cílovými parametry byla mortalita ze všech příčin a složená míra mikrovaskulárních výsledků. Studie PŮVOD prokázali, že léčba inzulinem glargin ve srovnání se standardní hypoglykemickou terapií nezměnila riziko rozvoje kardiovaskulárních komplikací nebo kardiovaskulární mortality; Nebyly zjištěny žádné rozdíly v žádném z dílčích cílových ukazatelů, v mortalitě ze všech příčin nebo ve složeném měření mikrovaskulárního výsledku.
Na začátku studie byla střední hodnota HbA1c 6,4 %. Střední hodnoty HbA1c během léčby se po celou dobu sledování pohybovaly od 5,9 % do 6,4 % ve skupině s inzulínem glargin a 6,2 % až 6,6 % ve skupině se standardní léčbou. Ve skupině pacientů užívajících inzulín glargin byl výskyt těžké hypoglykémie 1,05 epizody na 100 pacientoroků terapie a ve skupině pacientů užívajících standardní hypoglykemickou terapii to bylo 0,3 epizody na 100 pacientoroků terapie. Incidence nezávažné hypoglykemie byla 7,71 epizod na 100 pacientoroků terapie ve skupině pacientů užívajících inzulín glargin a 2,44 epizod na 100 pacientských roků terapie ve skupině pacientů užívajících standardní hypoglykemickou terapii. V 6leté studii se u 42 % pacientů ve skupině s inzulínem glargin nevyskytly žádné příhody hypoglykémie.
Medián změny tělesné hmotnosti od výsledku při poslední léčebné návštěvě byl o 2,2 kg vyšší ve skupině s inzulínem glargin než ve skupině se standardní péčí.
Farmakokinetika
Srovnávací studie plazmatických koncentrací inzulinu glargin a inzulinu isofanu u zdravých jedinců a pacientů s diabetes mellitus po subkutánním podání léčiv odhalila pomalejší a významně delší absorpci a také absenci maximální koncentrace inzulinu glargin ve srovnání s inzulinem isofanem. Při jednorázovém subkutánním podání Lantus ® SoloStar ® C během dness Inzulín glargin v krvi je dosažen během 2–4 dnů při každodenním podávání.
Při intravenózním podání T1/2 inzulín glargin a lidský inzulín byly srovnatelné. Při podání inzulínu glargin do břicha, horní části paže nebo stehna nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v koncentracích inzulínu v séru. Ve srovnání se střednědobě působícím lidským inzulinem se inzulin glargin vyznačuje menší variabilitou farmakokinetického profilu, a to jak u pacientů, tak mezi nimi. U lidí je v podkožním tuku inzulín glargin částečně odštěpen z karboxylového konce (C-konec) β-řetězce (beta-řetězec) za vzniku dvou aktivních metabolitů M1 (21 A G1y-inzulin) a M2 (21 A G1y-des- 30 B-Th-inzulín). Metabolit M1 cirkuluje převážně v krevní plazmě. Systémová expozice metabolitu M1 se zvyšuje se zvyšující se dávkou léčiva.
Porovnání farmakokinetických a farmakodynamických údajů ukázalo, že účinek léku je způsoben především systémovou expozicí metabolitu M1. U naprosté většiny pacientů nebylo možné inzulin glargin a metabolit M2 detekovat v systémovém oběhu. V případech, kdy byly v krvi detekovány inzulin glargin a metabolit M2, jejich koncentrace nezávisely na podané dávce Lantus ® SoloStar ® .
Speciální skupiny pacientů
Věk a pohlaví. Neexistují žádné informace o vlivu věku a pohlaví na farmakokinetiku inzulínu glargin. Tyto faktory však nezpůsobily rozdíly v bezpečnosti a účinnosti léku.
Kouření. V klinických studiích neodhalily analýzy podskupin žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti inzulínu glargin u této skupiny pacientů ve srovnání s běžnou populací.
Obezita. U obézních pacientů nebyly prokázány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti inzulínu glargin a inzulínu isofanu ve srovnání s pacienty s normální hmotností.
Děti. U dětí s diabetes mellitus 1. typu ve věku 2 až 6 let byly plazmatické koncentrace inzulinu glargin a jeho hlavních metabolitů M1 a M2 před podáním další dávky podobné jako u dospělých, což ukazuje, že nedochází k akumulaci inzulinu glargin a jeho metabolitů při chronickém užívání inzulínu glargin u dětí.
Indikace
Diabetes mellitus vyžadující léčbu inzulínem u dospělých, dospívajících a dětí starších 2 let.