prevence úmrtí z kardiovaskulárních příčin a infarktu myokardu u pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS), ke kterému došlo se zvýšením kardiálně specifických biomarkerů, při kombinované léčbě s kyselinou acetylsalicylovou nebo s kyselinou acetylsalicylovou a thienopyridiny – klopidogrel nebo tiklopidin;
prevence cévní mozkové příhody a systémového tromboembolismu u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
Možné náhrady a skupinové analogy
Pozor: použití analogů je nutné dohodnout s ošetřujícím lékařem.
Účinná látka, skupina
Rivaroxaban, přímo působící antikoagulant
Dávková forma
Tablety potahované filmem
Kontraindikace
Přecitlivělost na složky léčiva obsažené v tabletě. Klinicky významné aktivní krvácení (např. intrakraniální krvácení, gastrointestinální krvácení). Onemocnění jater spojená s koagulopatií, která představují klinicky významné riziko krvácení. Období těhotenství a kojení. Děti a dospívající do 18 let (účinnost a bezpečnost u pacientů v této věkové skupině nebyla stanovena). Vrozený nedostatek laktázy, intolerance laktózy, glukózo-galaktózová malabsorpce (v důsledku přítomnosti laktózy). Klinické údaje o použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Farmakologický účinek
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa s vysokou perorální biologickou dostupností.
Aktivace faktoru X na faktor Xa prostřednictvím vnitřních a vnějších drah hraje ústřední roli v koagulační kaskádě. Faktor Xa je složkou tvořícího se protrombinázového komplexu, jehož působením dochází k přeměně protrombinu na trombin. V důsledku toho tyto reakce vedou k tvorbě fibrinového trombu a aktivaci krevních destiček trombinem. Jedna molekula faktoru Xa katalyzuje tvorbu více než 1000 molekul trombinu, což se nazývá „trombinový výbuch“. Rychlost reakce faktoru Xa vázaného na protrombinázu se zvyšuje 300000 XNUMXkrát ve srovnání s rychlostí volného faktoru Xa, což poskytuje prudký skok v hladinách trombinu. Selektivní inhibitory faktoru Xa mohou zastavit „trombinový vzplanutí“. Rivaroxaban tedy může ovlivnit výsledky některých specifických nebo obecných laboratorních testů používaných k hodnocení koagulačních systémů.
U lidí byla pozorována na dávce závislá inhibice faktoru Xa. Rivaroxaban má na dávce závislý účinek na protrombinový čas a při použití testu Neoplastin úzce koreluje s plazmatickými koncentracemi (r=0.98). Výsledky se budou lišit při použití jiných činidel. Protrombinový čas by se měl měřit v sekundách, protože INR je kalibrován a certifikován pouze pro deriváty kumarinu a nelze jej použít pro jiná antikoagulancia.
U pacientů podstupujících velkou ortopedickou operaci je 5/95 percentilů pro protrombinový čas (Neoplastin) 2-4 hodiny po podání tablety (tj. při maximálním účinku) v rozmezí 13 až 25 sekund.
U pacientů užívajících rivaroxaban k léčbě a prevenci rekurentní hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) se 5/95 percentilů protrombinového času (Neoplastin) 2 až 4 hodiny po podání tablety (tj. při maximálním účinku) pohybovaly od 17 do 32 sekund u pacientů, kteří dostávali 15 mg jednou denně a pacienti dostávali 2 mg dvakrát denně a u pacientů užívajících 15 mg dvakrát denně.
Rivaroxaban také v závislosti na dávce zvyšuje výsledky APTT a HepTest; tyto parametry se však při hodnocení farmakodynamických účinků rivaroxabanu nedoporučuje používat.
Během léčby rivaroxabanem není vyžadováno sledování parametrů krevní srážlivosti. Pokud však pro to existuje klinické opodstatnění (např. v případě předávkování lékem nebo v případě nouzového chirurgického zákroku), lze koncentraci rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaného kvantitativního testu na anti-faktor Xa (např. STA-Liquid Anti-Xa, výrobce Diagnostics Stago SAS, Francie nebo podobný).
U zdravých mužů a žen starších 50 let nebylo prodloužení QT intervalu pod vlivem rivaroxabanu pozorováno.
Rivaroxaban se rychle vstřebává; Cmax je dosaženo 2-4 hodiny po užití tablety.
Absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu po podání v dávce 10 mg je vysoká (80–100 %) bez ohledu na příjem potravy. Když byl rivaroxaban 10 mg podáván s jídlem, nebyly pozorovány žádné změny AUC nebo Cmax. Rivaroxaban 10 mg lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
Farmakokinetika rivaroxabanu se vyznačuje střední interindividuální variabilitou; individuální variabilita (variační koeficient) se pohybuje od 30 % do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolnění v gastrointestinálním traktu. Po podání granulátu rivaroxabanu do proximálního tenkého střeva bylo pozorováno 29% a 56% snížení AUC a XNUMX% snížení ve srovnání s podáním celé tablety. Expozice léku je také snížena při podání do distálního tenkého střeva nebo vzestupného tračníku. Je třeba se vyhnout podávání rivaroxabanu do gastrointestinálního traktu distálně od žaludku, protože to může mít za následek sníženou absorpci, a tedy i expozici léku.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) rivaroxabanu 20 mg užívaného jako celá tableta je srovnatelná s biologickou dostupností léku užívaného perorálně ve formě drcené tablety (smíchané s jablečným pyré nebo suspendované ve vodě), jakož i s biologickou dostupností léku při podání žaludeční sondou s následnou tekutou výživou. Vzhledem k předvídatelnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu závislému na dávce jsou výsledky této studie biologické dostupnosti použitelné také pro nižší dávky.
V lidském těle se většina rivaroxabanu (92-95 %) váže na plazmatické proteiny, hlavní vazebnou složkou je sérový albumin. Vd je střední, Vss je přibližně 50 l.
Po perorálním podání jsou přibližně 2/3 podané dávky rivaroxabanu metabolizovány a následně vyloučeny ve stejných částech močí a stolicí. Zbývající 1/3 dávky se vyloučí v nezměněné podobě přímou renální exkrecí, především v důsledku aktivní renální sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován mechanismy CYP3A4, CYP2J2 a cytochromově neutrálními mechanismy. Hlavními místy biotransformace jsou oxidace morfolinové skupiny a hydrolýza amidových vazeb.
Podle údajů in vitro je rivaroxaban substrátem pro transportní proteiny P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (protein rezistence rakoviny prsu).
Nezměněný rivaroxaban je jedinou účinnou látkou v lidské plazmě a v plazmě nebyly zjištěny žádné významné nebo aktivní cirkulující metabolity.
Když je rivaroxaban eliminován z plazmy, terminální T1/2 se u mladých pacientů pohybuje od 5 do 9 hodin.
Rivaroxaban se systémovou clearance přibližně 10 l/h lze klasifikovat jako léčivo s nízkou clearance.
Farmakokinetika ve speciálních klinických situacích.
Stáří. U starších pacientů nad 65 let jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu vyšší než u mladších pacientů, s průměrnými hodnotami AUC přibližně 1.5krát vyššími než u mladších pacientů, především kvůli zjevnému snížení celkové a renální clearance. Když je rivaroxaban eliminován z plazmy, terminální T1/2 u starších pacientů se pohybuje od 11 do 13 hodin. U starších pacientů není nutná úprava dávky.
Patro. Mezi muži a ženami nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice.
Tělesná hmotnost. Příliš nízká nebo příliš vysoká tělesná hmotnost (méně než 50 kg a více než 120 kg) ovlivňuje plazmatickou koncentraci rivaroxabanu jen mírně (rozdíl je menší než 25 %). Úprava dávky léku v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta není nutná.
Děti. Neexistují žádné farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících do 18 let.
Mezietnické rozdíly. U pacientů kavkazského, afroamerického, hispánského, japonského nebo čínského etnika nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice a farmakodynamice.
Pacienti s poruchou funkce jater. U pacientů s jaterní cirhózou s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) se farmakokinetika rivaroxabanu lišila jen mírně (v průměru došlo k 1.2násobnému zvýšení AUC rivaroxabanu) od odpovídajících parametrů v kontrolní skupině zdravých dobrovolníků. U pacientů s jaterní cirhózou a středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) byla průměrná AUC rivaroxabanu významně zvýšena (2.3krát) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Nenavázaná hodnota AUC se zvýšila 2.6krát. Rychlost renální eliminace rivaroxabanu u těchto pacientů byla snížena stejným způsobem jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s Child-Pughovou poruchou funkce jater třídy C.
Potlačení aktivity faktoru Xa u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) bylo výraznější (2.6krát) než u zdravých dobrovolníků; Protrombinový čas byl také 2.1krát vyšší než u zdravých dobrovolníků. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater jsou citlivější na rivaroxaban, což je důsledkem užšího vztahu mezi farmakodynamickými účinky a farmakokinetickými parametry, zejména mezi koncentrací a protrombinovým časem.
Použití přípravku Xarelto je kontraindikováno u pacientů s onemocněním jater spojeným s koagulopatií a klinicky významným rizikem krvácení, včetně pacientů s cirhózou Child-Pugh třídy B a C.
Pacienti s poruchou funkce ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin bylo pozorováno zvýšení AUC rivaroxabanu, které bylo nepřímo úměrné stupni snížení funkce ledvin hodnocené clearance kreatininu. U pacientů s mírnou (CrCl 50-80 ml/min), středně těžkou (CrCl 30-49 ml/min) nebo těžkou (CrCl 15-29 ml/min) poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 1.4-, 1.5- a 1.6násobné zvýšení plazmatických koncentrací (AUC) rivaroxabanu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Odpovídající zvýšení farmakodynamických účinků bylo výraznější.
U pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková suprese aktivity faktoru Xa zvýšena 1.5, 1.9 a 2krát ve srovnání se zdravými dobrovolníky; protrombinový čas se také zvýšil 1.3krát, 2.2krát a 2.4krát.
Uvnitř. Užívejte 1 tabletu 2x denně bez ohledu na příjem potravy. Délku léčby určuje ošetřující lékař.
Dávkování a podávání
Uvnitř. Užívejte 1 tabletu 2x denně bez ohledu na příjem potravy.
Délku léčby určuje ošetřující lékař.
popis
Xarelto® je nejrozšířenějším novým perorálním antikoagulantem na světě.
Struktura
Aktivní složka: rivaroxaban mikronizovaný 2,50 mg
Pomocné látky: mikrokrystalická celulóza – 40,00 mg; sodná sůl kroskarmelózy – 3,00 mg; hypromelóza 5cP (hydroxypropylmethylcelulóza 2910) – 3,00 mg; monohydrát laktózy – 35,70 mg; stearát hořečnatý – 0,60 mg; laurylsulfát sodný – 0,20 mg
Obal filmu: žluté barvivo oxid železa – 0,015 mg; hypromelóza 15cP (hydroxypropylmethylcelulóza 2910) – 1,500 3350 mg; makrogol 3350 (polyethylenglykol (0,500) – 0,485 mg; oxid titaničitý – XNUMX mg
Farmakoterapeutická skupina
Přímé inhibitory faktoru Xa
Indikace
- Prevence úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu a trombózy stentu u pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS) se zvýšenými kardiálně specifickými biomarkery v kombinované léčbě s kyselinou acetylsalicylovou nebo s kyselinou acetylsalicylovou a thienopyridiny – klopidogrel nebo tiklopidin.
- Prevence cévní mozkové příhody, infarktu myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin, dále prevence akutní končetinové ischemie a celkové mortality u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) nebo s onemocněním periferních tepen (PAD) v kombinované léčbě s kyselinou acetylsalicylovou.
Kontraindikace
- Hypersenzitivita na rivaroxaban nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v léčivu.
- Klinicky významné aktivní krvácení (např. intrakraniální krvácení, gastrointestinální krvácení).
- Onemocnění jater spojené s koagulopatií vedoucí ke klinicky významnému riziku krvácení, včetně jaterní cirhózy a dysfunkce jater třídy B a C Child-Pugh.
- Těhotenství a období kojení.
- Děti a dospívající do 18 let (účinnost a bezpečnost u pacientů v této věkové skupině nebyla stanovena).
- Těžká porucha funkce ledvin (CrCl < 15 ml/min) (neexistují žádné klinické údaje o použití rivaroxabanu u této kategorie pacientů).
- Léčba AKS pomocí protidestičkových látek u pacientů, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku.
- Souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii, jako je nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), deriváty heparinu (fondaparinux atd.), perorální antikoagulancia (warfarin, apixaban, dabigatran atd.), s výjimkou případů přechodu z nebo na centrální podávání heparinu nebo heparinu v dávce nebo arterinusu v dávce rivaroxabanu nebo ial katetr.
- Dědičná intolerance laktózy nebo galaktózy (např. vrozený nedostatek laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce), protože tento léčivý přípravek obsahuje laktózu.
- Použití v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou u pacientů s onemocněním koronárních tepen nebo PAD, kteří dříve prodělali hemoragickou nebo lakunární cévní mozkovou příhodu, a také během prvního měsíce po ischemické nelakunární cévní mozkové příhodě.
Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému: Anémie (včetně příslušných laboratorních nálezů), trombocytóza (včetně zvýšeného počtu krevních destiček)
Poruchy imunitního systému: Alergická reakce, alergická dermatitida
Poruchy nervového systému: Závratě, bolest hlavy, intracerebrální a intrakraniální krvácení, mdloby
Poruchy zraku: Krvácení do oka (včetně krvácení do spojivek)
Srdeční poruchy: Tachykardie
Cévní poruchy: Snížený krevní tlak, hematom
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Krvácení z nosu, hemoptýza
Gastrointestinální poruchy: Krvácení dásní, gastrointestinální krvácení (včetně krvácení z konečníku), gastrointestinální bolest a bolest břicha, dyspepsie, nauzea, zácpa, průjem, zvracení, sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest: Zhoršená funkce jater, žloutenka
Poruchy kůže a podkoží: Pruritus (včetně méně častých případů generalizovaného pruritu), kožní vyrážka, ekchymóza, kožní a podkožní krvácení, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Bolesti končetin, hemartróza, krvácení do svalů
Poruchy ledvin a močových cest: dokrvácení z urogenitálního traktu (včetně hematurie a menoragie), renální dysfunkce (včetně zvýšené koncentrace kreatininu v krvi, zvýšené koncentrace močoviny v krvi)
Celkové poruchy a poruchy v místě vpichu: Horečka, periferní edém, snížená celková svalová síla a tonus (včetně slabosti a astenie), zhoršení celkové pohody (včetně nevolnosti), lokální edém
Laboratorní a přístrojové údaje: Zvýšená aktivita jaterních transamináz, zvýšená koncentrace bilirubinu, zvýšená aktivita alkalické fosfatázy, zvýšená aktivita LDHA, zvýšená aktivita lipázy, zvýšená aktivita amylázy, zvýšená aktivita GGTA, zvýšená koncentrace konjugovaného bilirubinu (s odpovídajícím zvýšením aktivity ALT nebo bez něj)
Zranění, intoxikace a komplikace manipulací: Krvácení po lékařském výkonu (včetně pooperační anémie a krvácení z rány), hematom, výtok z rány, cévní pseudoaneuryzma