Х Chronická hepatitida C je nejčastější příčinou nealkoholického onemocnění jater ve vyspělých zemích. Prevalence infekce virem chronické hepatitidy C (HCV) je 3,5 milionu lidí ve Spojených státech a asi 10 milionů v Evropě. Přibližně u 50 % pacientů s chronickou hepatitidou C se rozvine jaterní cirhóza s následným vysokým rizikem rozvoje hepatocelulárního karcinomu.
Všichni pacienti s chronickou hepatitidou C jsou potenciálními kandidáty na antivirovou léčbu. Typicky se terapie provádí rekombinantním interferonem-a. Podle moderních koncepcí je interferonová terapie nezbytná pro skupinu pacientů, u kterých je nejvyšší riziko transformace chronické hepatitidy v cirhózu. Mají trvale vysoké hladiny ALT, pozitivní HCV RNA, jaterní bioptické nálezy fibrózy a alespoň středně závažný zánět a nekrózu.
Pro pacienty do 18 let a nad 60 let, stejně jako pro pacienty s minimálními histologickými změnami, není léčba interferonem striktně povinná. Rozhodnutí se provádí v každém případě individuálně, s ohledem na přínosy a možná rizika. Použití interferonu-a u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou je diskutabilní, protože neexistují žádné přesvědčivé důkazy, že by jim léčba interferonem pomohla prodloužit život nebo oddálit rozvoj hepatocelulárního karcinomu. Pacienti s dekompenzovanou cirhózou by měli být odesláni k transplantaci jater. Interferonová terapie u jedinců, kteří zneužívají alkohol a drogově závislé, by měla být provedena nejdříve 6 měsíců po ukončení užívání alkoholu a drog. Tito pacienti jsou ohroženi rozvojem potenciálních toxických účinků alkoholu a léků a mají také problémy s dodržováním léčebných režimů a režimů [9].
Účinnost a nutnost interferonové terapie u pacientů s renálním selháním s extrahepatálními komplikacemi hepatitidy C (kryoglobulinémie), u pacientů s AIDS a po orgánové transplantaci nebyla dosud prokázána [5].
U pacientů s normálními hladinami sérových transamináz se léčba interferonem nedoporučuje, protože u těchto pacientů se vzácně vyvine setrvalá odpověď a použití interferonu může zhoršit průběh onemocnění [14].
Jako výsledek analýzy velkého počtu pozorování bylo identifikováno pět hlavních faktorů korelujících s odpovědí na terapii interferonem-a. Tento:
- mladý věk;
- histologicky žádná cirhóza nebo minimální fibróza;
- nízké hladiny železa v játrech před léčbou;
- nízké hladiny HCV RNA v séru;
- genotyp 2 nebo 3 HCV (na rozdíl od genotypů 1 a 4) [5].
Špatné výsledky interferonové terapie u pacientů s genotypem 1b viru jsou spojeny s mutací genu N55A. Výsledky studie o závislosti virologické odpovědi u pacientů s genotypem 1a a 1b na dávce interferonu ukázaly, že zvýšením dávky na 10 ME je možné u této kategorie pacientů překonat rezistenci na interferon [7].
Je třeba poznamenat, že žádný z výše uvedených faktorů ani jejich kombinace nemohou zcela předpovědět odpověď na léčbu interferonem. Mohou však být užitečné při informování pacientů o pravděpodobnosti odpovědi.
Obecně uznávaným standardem terapie je interferon-a, 3 IU třikrát týdně po dobu 6 měsíců.. Přibližně polovina pacientů nereaguje na léčbu a 50–80 % z těch, kteří reagují, zaznamená po ukončení kúry relaps. Zvýrazňují včasná reakce pro terapii, stanovenou během prvních 3 měsíců, odpověď na konci terapie и stabilní odezva, definované jako normalizace hladin ALT, nepřítomnost HCV RNA a zlepšení histologie jater alespoň 6 měsíců po dokončení interferonové terapie. Částečná odpověď je považována za zlepšení, nikoli však za normalizaci sérových hladin ALT. Kompletní odpověď nastává pouze u 25 % pacientů.
Jsou tu také virologická odpověď (definováno jako nepřítomnost sérové HCV RNA pomocí polymerázové řetězové reakce s reverzní transkriptázou), biochemickéna základě normalizace hladin sérových transamináz a histologické, na základě zlepšení histologického obrazu podle údajů jaterní biopsie pomocí standardizovaných metod. Bylo zjištěno, že pacienti, kteří jsou RNA-negativní na HCV, mají dlouhodobou remisi 6 nebo více měsíců po dokončení kúry interferonové terapie. Absence HCV RNA v séru a normální hladiny transamináz 6 měsíců po léčbě interferonem-a jsou interpretovány jako úplná odpověďa může indikovat vyléčení chronické virové infekce [5].
Pouze u 70–90 % pacientů s biochemickou odpovědí dochází k virologické odpovědi. Histologický obraz jater pacientů s biochemickou odpovědí a virémií je charakterizován snížením stupně zánětu a nekrózy. Dlouhodobé pozorování však ukázalo, že u většiny těchto pacientů nevyhnutelně dojde k relapsu. Léčba interferony zlepšuje histologický obraz (pokles indexu histologické aktivity o 5 bodů a více na Knodellově stupnici) u 69 % pacientů s pozitivní biochemickou odpovědí a u 48 % s negativní biochemickou odpovědí, což obvykle koreluje s poklesem titru HCV RNA. Je možné, že léčba interferony snižuje fibrogenezi v játrech, a proto může zabránit progresi do cirhózy [16].
Při použití přísných histologických kritérií pro zlepšení je pozitivní dynamika po léčbě pozorována u 28 % pacientů. Hladina ALT (biochemická odpověď) nemusí vždy odrážet histologické změny v játrech po léčbě interferonem. Senzitivita a specificita indikátoru pro stanovení histologických změn je 70 %, respektive 66 %. U 17 % pacientů se zvýšenými hladinami ALT může po léčbě interferonem dojít k histologickému zlepšení. Podle méně přísných histologických kritérií dochází v 62 % případů ke zlepšení histologického obrazu jater a u 51 % pacientů se zvýšenou hladinou ALT může po léčbě nastat zlepšení histologického obrazu [2].
Nejúčinnější dávky interferonu a délka léčby nebyly definitivně stanoveny. Metaanalýza různých režimů podávání interferonu zjistila nejlepší poměr přínos/riziko pro režim 3 IU interferonu třikrát týdně po dobu 12 měsíců u pacientů, kteří předtím interferonem nebyli léčeni.
Kontrolovaná studie ukázala, že u pacientů užívajících 3 IU 3krát týdně po dobu 12 měsíců byla významně častější normalizace hladin ALT a zlepšení histologického obrazu jater [12]. Další studie prodloužila trvání terapie z 28 na 52 týdnů zvýšil výskyt setrvalé odpovědi z 33 % na 53,5 %. Dlouhé kúry mohou být zvláště užitečné u pacientů s vysokými hladinami virémie. 38 % pacientů je však rezistentních na dlouhodobou léčbu interferony. Zajímavé je, že maximální účinek interferonu klesá 24 hodin po podání 3 IU. To může dát viru šanci rychle se replikovat a mutovat, a proto může vést k rozvoji rezistence na interferonovou terapii [7].
U pacientů s biochemickou odpovědí po 6měsíční kúře interferonové terapie, avšak s následným relapsem, vede prodloužení kúry na 12 měsíců k biochemické odpovědi na konci terapie v 75–85 % případů a k setrvalé odpovědi ve 30–40 % případů [5].
Stabilní biochemická odpověď po 12měsíční léčbě interferonem ve standardním režimu je pozorována u 41% pacientů, zatímco po 6měsíčním cyklu – u 16,5%. Robustní biochemická odpověď není totéž jako virologická odpověď. Pouze 61 % pacientů s normálními hladinami ALT po léčbě bylo RNA negativní. A pouze 78 % se stabilní biochemickou odpovědí zažívá dlouhodobou virologickou odpověď [10]. Šestiměsíční kúra interferonem-a vyvolá setrvalou virologickou odpověď u 6–8 % pacientů s chronickou hepatitidou C. Prodlužování délky léčby vede k setrvalé virologické odpovědi u 12–16 %. Třetina pacientů vykazovala pozdní (po 24 měsících) odpověď na léčbu interferonem [3].
Pro posouzení, zda vyšší dávky interferonu zvyšují pravděpodobnost nebo trvání odpovědi, byly studovány různé dávky interferonu-a-2b (3, 5 a 10 IU) podávané 3krát týdně. Počáteční odpověď na léčbu interferonem se nezvyšovala se zvyšující se dávkou léku. Pacienti, kteří nereagovali na 3 IU 3krát týdně po dobu 12 týdnů, nereagovali na terapii v předchozí dávce. Zároveň je známo, že určitá část těch, kteří nereagovali na terapii pomocí 3 nebo 5 IU, může reagovat na vyšší dávku léku. Přestože se setrvalá odpověď zvyšuje se zvyšujícími se dávkami nad 3 IU 3krát týdně, objevují se závažné nežádoucí účinky [8].
Spolu s rekombinantním interferonem byly studovány další typy interferonu: interferon-consensus, lymfoblastický interferon, interferon-a-n3 (přirozený a-interferon). Ukázalo se, že ani jeden z nich nemá velkou výhodu [5].
V poslední době je aktivně studována možnost použití nového dlouhodobě působícího interferonu-a, syntetizovaného kovalentní modifikací molekuly interferonu polyethylenglykolem (negilace). Tyto „negované“ interferony lze podávat jednou týdně, mají méně vedlejších účinků a mohou být účinnější [5].
V průběhu léčby interferonem by měly být ve 2-4týdenních intervalech stanovovány hladiny ALT a klinické krevní testy. Pro posouzení odpovědi na terapii po 3 měsících je nutné vyšetřit hladinu ALT a stanovit HCV RNA. Pokud je HCV RNA stále detekovatelná po 3 měsících a hladiny transamináz zůstávají zvýšené, doporučuje se ve většině případů léčbu ukončit, protože pravděpodobnost pozdní odpovědi je nízká.
Zároveň „pravidlo tří měsíců“ odráží pouze obecné vzorce. Retrospektivní analýza velké multicentrické studie ukázala, že 15 % pacientů s trvalou odpovědí po 6měsíčním cyklu terapie mělo virémii a zvýšené hladiny sérových transamináz 3 měsíce po zahájení léčby [6]. Pro rozhodnutí o předčasném ukončení terapie je tedy oprávněné čekat 4-6 měsíců. Hladina transamináz a HCV RNA se stanoví na konci léčby a XNUMX měsíců po ukončení léčby, aby se stanovila povaha odpovědi.
U většiny pacientů se brzy v průběhu terapie rozvinou symptomy podobné chřipce, jejichž intenzita s pokračující terapií klesá. Pozdější vedlejší účinky zahrnují slabost, alopecii, útlum kostní dřeně a neuropsychiatrické poruchy. U 10–40 % pacientů je nutné snížení dávky interferonu z důvodu rozvoje nežádoucích účinků a u 5–10 % pacientů je nutné léčbu přerušit. Závažné nežádoucí účinky se rozvinou u méně než 2 % pacientů: autoimunitní onemocnění, deprese se sebevražednými pokusy, akutní srdeční a ledvinové selhání, retinopatie, intersticiální fibróza, porucha sluchu, epileptické záchvaty a sepse. Vážným problémem je paradoxní zhoršení jaterních funkcí při terapii interferonem-a. Pokud je hladina transamináz během léčby dvakrát vyšší než výchozí hodnoty, je třeba léčbu ukončit [9].
Relativně malý počet pacientů s trvalou odpovědí na interferonovou terapii vedl k hledání nových terapeutických činidel. Použití kortikosteroidů, nesteroidních protizánětlivých léků, interferonu-g, interleukinu-12, kyseliny ursodeoxycholové a acykloviru poskytlo minimální nebo žádné výsledky. Povzbudivé výsledky byly získány pouze s použitím ribavirinu [5].
Ribavirin (Ribamidil, Rebetol, Virazol, Tribavirin, Viramid, Viratek, Viratel, Virazide, Virazole, Virustaz) je cyklický nukleosid, analog guanosinu, se širokým spektrem účinnosti proti RNA a DNA virům. U pacientů s chronickou hepatitidou C ribavirin dočasně snižuje hladiny ALT a zlepšuje histologický obraz jater, ale lék neovlivňuje hladinu virémie [3]. Mechanismus pozitivního vlivu ribavirinu na klinický a histologický obraz bez snížení hladiny virémie není zcela jasný. Významný může být účinek ribavirinu na zánětlivé cytokiny a apoptózu. Výhodou ribavirinu je schopnost užívat lék perorálně a malý počet vedlejších účinků. (střední břišní diskomfort a hemolytická anémie, hyperurikémie, teratogenní účinek).
Pilotní studie ukázaly, že kombinovaná terapie zvyšuje antivirový účinek, zejména v případech, kdy nelze dosáhnout trvalé odpovědi samotným interferonem. Ribavirin se předepisuje v dávce 1000-1200 mg/den ve dvou dávkách. Dávka interferonu je 3 IU 3krát týdně. Délka kurzu je 24 týdnů. U 40 % pacientů mizí HCV RNA, klesá hladina ALT a zánětlivá aktivita podle údajů z jaterní biopsie.
Srovnávací analýza interferonu, ribavirinu a kombinované terapie ukázala, že samotný ribavirin poskytuje pouze dočasný účinek, zatímco Kombinovaná terapie zvyšuje míru trvalé kompletní odpovědisrovnatelné pouze s léčbou interferony. Průběh kombinované terapie po dobu 6 měsíců vede k normalizaci hladin transamináz u 78 % pacientů, která přetrvává ještě 5 měsíců po ukončení kurzu. Při použití interferonu byla taková odpověď zaznamenána pouze u 33 % pacientů a nebyla pozorována v žádném případě při monoterapii ribavirinem.
Recidiva infekce virem hepatitidy C po transplantaci jater je vážný problém. To často vede k odmítnutí štěpu, selhání jater a nutnosti opětovné transplantace. Výsledky monoterapie interferonem byly v těchto případech neuspokojivé. Pilotní studie kombinované (interferon 3 IU 3krát týdně plus ribavirin 1200 mg/den) šestiměsíční terapie u pacientů s relapsem hepatitidy C po transplantaci prokázala povzbudivé výsledky. K normalizaci hladin ALT došlo u 100 % pacientů. Ve 48 % případů nebyla HCV RNA na konci terapie detekována polymerázovou řetězovou reakcí, ve zbývajících případech se hladina virémie významně snížila. U všech pacientů došlo ke zlepšení histologického obrazu jater. Velká většina pacientů si udržela normální hladiny ALT během šesti měsíců udržovací léčby ribavirinem. U žádného z pacientů nedošlo k odmítnutí transplantátu [1].
Vývoj účinné terapie chronické virové hepatitidy C zůstává mimořádně důležitým úkolem, zejména proto, že vytvoření vakcíny proti HCV je velmi vzdálenou perspektivou.
1. Bizollon G., Palazo U., Ducere C. a kol. Pilotní studie kombinace inlerferonu alfa a ribavirinu při léčbě hepatitidy C po transplantaci jater. Hepatologie. 1997, sv.26. N.2. str. 500-504.
2. Bonis PAI loannidis JPA, Cappelleri JC et al. Korelace biochemické odpovědi na interferon alfa s histologickým zlepšením u hepatitidy C: metaanalýza charakteristik diagnostických testů. Hepatologie, 1997, sv.26. N.4, str. 1035-1044.
3. Bodenheimer HC. Lindsay KL, Davis GL a kol. Tolerance a účinnost perorální léčby chronické hepatitidy C ribavirinem: multicentrická studie. Hepatologie, 1997. sv.26. N.2, str. 473-477.
4. Farrell GC. Bacon BR, Goldn RD a kol. Lymfoblastoidní interferon alfa-nl zlepšuje dlouhodobou odpověď na 6měsíční léčbu chronické hepatitidy C ve srovnání s rekombinantním interferonem alfa-2b: výsledky mezinárodní randomizované kontrolované studie.Hepatology, 1998.
5. Kopytník .1.11. 1 terapie virové hepatitidy. Trávení. 1998. sv.59. N.5. str. 563-578.
6. Keeffe E., Smith C., Lyche K.. Studijní skupina C1FN: Prediktivní hodnoty načasování odpovědí ALJ I a HCV RNA při určování pacientů, kteří budou mít virologicky setrvalou odpověď po šesti měsících léčby interferonem (abstrakt). Gastroenterology, 1998: 114:A1271.
7. Lam NP. Neumann AU, Gretch DR a kol. Akutní clearance viru hepatitidy C genotypu I interferonem alfa v závislosti na dávce. Hepatologie. 1997. sv. 26, NI, s. 226-231.
8. Lindsay KL, Davis GL, Schiff LR a kol. Odpověď na vyšší dávky interferonu alfa-2b u pacientů s chronickou hepatitidou C: randomizovaná multicentrická studie. Hepatologie, 1996.
9. Léčba hepatitidy C. Supplement to Hepatology, Vol.26, N.3. Suppl.l.
10. Manesis EK. Papaioannou C.,’»Gioustozi A. et al. Biochemické a virologické výsledky u pacientů s chronickou hepatitidou léčených interferonem alfa-2b po dobu 6 nebo 12 měsíců: 4leté sledování 211 pacientů. Hepatologie. 1997. sv.26. N.3, str.734-739.
11. Pardo M., Castillo I., Oliva H. a kol. Pilotní studie rekombinantního interleukinu-2 pro léčbu chronické hepatitidy C. Hepatology, 1997.
12. Poynard T.. Leroy V.. Cohard M a kol. Metaanalýza randomizovaných studií s interferonem v léčbě virové hepatitidy C: účinky dávky a trvání. Hepatologie, 1996.
13. Rossini A., Ravaggi A.. Biasi L a kol. Virologická odpověď na léčbu interferonem u nosičů viru hepatitidy C s normálními hladinami aminotransferáz a chronické hepatitidy. Hepatologie. 1997. sv.26. N.4. p.1012-1017.
14. Sangiovanni A.. Morales R.. Spinzi a kol. Léčba interferonem alfa u nosičů HCV RNA s trvale normálními hladinami transamináz: pilotní randomizovaná kontrolovaná studie. Hepatologie. 1998. sv. 27, s. 853-856.
15. Sherman KE, Sjogren M., Creager R. a kol. Kombinovaná terapie s thymosinem 1 a interferonem pro léčbu chronické infekce hepatitidy C: randomizovaná, placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie. Hepatologie, 1998.
16. Shiftman ML. Hofmann CM. Thompson LB a kol. Vztah mezi biochemickým a virologickým. a histologická odpověď během léčby chronické hepatitidy C interferonem. Hepatologie. 1997, sv.26. N.3. str. 780-785.
17. Simon DM. Gordon SC, Kaplan MM a kol. Léčba chronické hepatitidy C interferonem alfa-n3: multicentrická, randomizovaná, otevřená studie. Hepatologie, 1997.
18. Tong MJ. Rcddy KR, Lee WM a kol. Léčba chronické hepatitidy C konsenzuálním interferonem: multicentrum. randomizovaná, kontrolovaná studie. Hepatologie, 1997. sv. 26, N.3. str. 747-754.
19. Zarski .IE. Maynard-Muet M., Chousterman S. a kol. Tenoxicam, nesteroidní protizánětlivé léčivo. není schopen zvýšit míru odpovědi u pacientů s chronickou hepatitidou C léčených interferonem b/alfa. Hepatologie. 1998.
Co je špatného na obecných názorech na hepatitidu C
- “Je to nemoc uživatelů drog a sexuálních pracovnic”
Proč je to mýtus? Riziko hrozí každému člověku a v každém věku. Můžete onemocnět v důsledku traumatických kosmetických nebo lékařských procedur, jako je manikúra nebo tetování, a dokonce i z intramuskulárních injekcí, pokud nebyly dodrženy hygienické podmínky. Ve srovnání s jinými riziky dochází k sexuálnímu přenosu výrazně méně často.
Ale jak opravdu? Peer konzultantka Irina Zolotykh, která pomáhá lidem se společensky významnými nemocemi, vypráví příběhy úplně jiných lidí s hepatitidou C, kteří nezapadají do mýtu, že jde o nemoc marginalizovaných.
Proč je to mýtus? Virus hepatitidy C se přenáší pouze krví a nelze se nakazit náhodným kontaktem, podáním ruky, líbáním nebo kapkami ve vzduchu.
Proč je to mýtus? Obecný názor, že žloutenka (zežloutnutí kůže a očního bělma) se objevuje jako první, souvisí s hepatitidou B, ale takové příznaky se u hepatitidy C téměř nikdy nevyskytují. V lidském těle se může vyvíjet téměř asymptomaticky po několik měsíců.
Ale jak opravdu? Zákeřnost nemoci spočívá v tom, že nemá žádné specifické příznaky. Člověk může pociťovat zvýšenou únavu, ale jedná se o nespecifický příznak. Pokud má dlouhodobě nevolnost, nechutenství, bolesti břicha, svalů, tmavou moč, měl by okamžitě vyhledat lékaře a nechat se vyšetřit na hepatitidu. Pokud léčba nezačne, během několika měsíců se nemoc stane chronickou. To již může vést k fibróze a cirhóze jater a také výrazně zvýšit riziko úmrtí na kardiovaskulární, onkologická a nefrologická onemocnění.
Proč je to mýtus? Předpokládá se, že pokud nejsou žádné příznaky, nelze nemoc diagnostikovat.
Ale jak opravdu? Veřejná i soukromá zdravotnická zařízení nabízejí bezplatné, anonymní a veřejně dostupné testy k detekci viru. Testování na hepatitidu C je stále dostupné v nadaci AIDS.CENTER.
Hlavní diagnostickou metodou je krevní test. Nejprve byste měli být testováni na přítomnost protilátek proti viru, a pokud je výsledek pozitivní, proveďte PCR RNA – metoda polymerázové řetězové reakce určí přítomnost genetického materiálu viru v krvi pacienta.
Proč je to mýtus? V mnoha odlehlých oblastech, zejména v malých městech, nemají lékaři dostatečnou kvalifikaci a znalosti účinných diagnostických a terapeutických metod.
Irina Zolotykh vypráví o své osobní zkušenosti: „Já sama jsem překonala hepatitidu C již s cirhózou, v poslední fázi. Někteří lékaři nevědí, že se to dá úspěšně léčit, a s úžasem se dívají na moje testy a výsledky léčby lidí, které jsem doprovázel. Výmluvný případ se stal v Pervouralsku (Sverdlovská oblast). Mladý muž mě požádal o pomoc. Řekl jsem mu o lécích, které skutečně pomáhají, a uvedl příklady lidí, kteří byli schopni nemoc překonat. Kontaktoval svou lékařku, ale ta se ho snažila přesvědčit, že na léčbu hepatitidy neexistují účinné léky. Mluvil jsem s doktorkou sám a sdílel jsem s ní oficiální zdroje a odkazy. Doktorka byla zmatená – jak je možné, že pracovala tolik let a nevěděla, že hepatitidu lze vyléčit bez vedlejších účinků? Nyní s tímto lékařem spolupracujeme a poskytujeme cílenou pomoc lidem.“
Co dělat, pokud máte hepatitidu C
Někdy, abyste se zbavili úzkosti a vyvinuli léčebný algoritmus, stačí se obrátit na konzultanty nebo podpůrné skupiny. Například telegramový kanál „Preventive Initiatives“ píše o všech nevládních organizacích a iniciativních skupinách, které se podílejí na skutečné prevenci HIV, hepatitidy B a C a tuberkulózy mezi zranitelnými skupinami v Rusku. A také o zaměstnancích těchto nevládních organizací – peer konzultantech a sociálních pracovnicích – kteří pacienta vezmou za ruku od testování až po léčbu a pomohou překonat všechny bariéry, ať už jde o chybějící pas nebo strach z lékařů.